胰岛素联合唑来膦酸治疗老年糖尿病合并骨质疏松病人的疗效研究

糖尿病是一种因胰岛素分泌不足而引发慢性血糖增高的代谢性疾病，老年人为主要患病人群。骨质疏松也是老年人常患疾病，亦是糖尿病慢性并发症之一，随着社会老年化的加剧，糖尿病合并骨质疏松的患病率明显增加[1]。患病初期，病人临床症状不明显，大多病人骨折之后才确诊，严重影响病人的生存质量，同时给家庭及社会带来负担[2]。近年来研究显示，唑来膦酸治疗糖尿病合并骨质疏松疗效较好[3]。为探究更有效的治疗糖尿病合并骨质疏松的用药方案，本研究选取保定市第二医院近2年内分泌科收治的192例老年糖尿病合并骨质疏松病人，分别采用胰岛素联合唑来膦酸和伏格列波糖联合唑来膦酸治疗，探究不同用药方式的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年1月于保定市第二医院内分泌科确诊并接受治疗的老年糖尿病合并骨质疏松病人192例，随机分成对照组和观察组，每组各96例。其中对照组男44例，女52例，年龄60～82 岁，平均（68.13±8.24）岁，空腹血糖（FPG）：（8.61±1.32）mmol／L，体质量指数（BMI）：23.14±3.12；观察组男46例，女50例，年龄61～81岁，平均（67.57±9.08）岁，FPG：（8.52±1.43）mmol／L，BMI：24.23±4.05。 2组病人性别、年龄、FPG、BMI等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合2型糖尿病合并骨质疏松诊断标准[4-5]；（2）年龄≥60 岁；（3）对胰岛素、唑来膦酸无过敏反应；（4）临床资料齐全；（5）自愿参与本次研究，且签署知情同意书。

排除标准：（1）肝、肾等重要器官功能障碍；（2）合并甲状腺疾病；（3）合并恶性骨肿瘤且发生转移；（4）有精神性疾病或病史；（5）3个月内服用糖皮质激素或抗癫痫药物。

1.3 研究方法

1.3.1 对照组：病人入组后1个月内静脉滴注唑来膦酸注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20041346），4 mg／次，1 次／年，用 100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，滴注时间≥15 min；口服伏格列波糖片（天津武田药品有限公司，国药准字H20010308），0.2 mg／次，3 次／d，连续治疗2 个月。

1.3.2 观察组：病人入组后1个月内静脉注射唑来膦酸注射液（用法用量同对照组）；皮下注射门冬胰岛素注射液（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20150072），根据病人血糖及胰岛素水平，个性化调整门冬胰岛素注射剂量，连续治疗2个月。

1.4 观察指标 （1）血糖及骨相关指标：治疗前及治疗后2个月次日清晨6：00～8：00取病人空腹静脉血，采用AU680全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）检测 FPG、血磷（P）、血钙（Ca），采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清中骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、骨钙素 （BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）及Ⅰ型胶原 C 末端肽（s-CTX），ELISA 试剂盒均由深圳欣博盛生物科技有限公司提供。（2）骨密度（bone mineral density，BMD）：采用 AKDX 双能量X射线骨密度仪（深圳市艾克瑞电气有限公司）测量病人治疗前后股骨颈、大粗隆、全髋及腰椎 L2～L4的BMD。（3）疼痛视觉模拟评分（VAS评分）：病人治疗前及治疗后2个月进行VAS评分，0分，无疼痛感；1～3分，轻微疼痛感；4～6分，明显疼痛且影响睡眠；7～10分，剧烈疼痛感。（4）慢性微血管并发症判断标准：视网膜病变或眼底检查显示Ⅱ级及以上病变；神经病变：病人对称性感觉出现障碍，膝跳反射迟缓或消失，肌电图异常，并排除其他因素导致的神经性病变；肾脏病变：尿白蛋白排泄率＞30 mg／d为异常。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖及骨相关指标水平比较 治疗前，2组病人血 FPG、P、Ca、BAP、BGP、TRAP-5b、s-CTX 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组病人仅P、Ca水平显著高于治疗前（P＜0.05），其他指标无明显变化（P＞0.05），而观察组除 Ca、BAP外，其余各指标均显著优于治疗前及对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

2.2 2组BMD比较 2组病人治疗前股骨颈、大粗隆、全髋及腰椎L2～L4的BMD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组病人不同部位的BMD均明显高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组不同部位的BMD均显著高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1 2组治疗前后血糖及骨相关指标比较（±s，n＝96）

表1 2组治疗前后血糖及骨相关指标比较（±s，n＝96）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

对照组观察组项目治疗前 治疗后 治疗前 治疗后FPG（mmol／L） 8.61±1.32 7.12±0.97 8.52±1.43 6.34±0.73∗△P （mmol／L） 1.41±0.32 1.62±0.41∗ 1.39±0.36 1.75±0.42∗△Ca （mmol／L） 2.01±0.21 2.43±0.40∗ 2.09±0.23 2.51±0.35∗BAP （μg／L） 7.42±3.11 8.52±2.92 7.53±3.31 9.42±3.53∗BGP（U／L） 6.22±2.33 6.74±3.11 6.14±3.24 7.81±2.64∗△TRAP-5b（ng／mL） 8.81±0.64 6.12±0.73 8.86±0.61 4.24±0.38∗△s-CTX（ng／mL） 0.52±0.24 0.24±0.11 0.52±0.34 0.35±0.16∗△

表2 2组治疗前后各部位BMD比较（±s，g／cm2，n＝96）

表2 2组治疗前后各部位BMD比较（±s，g／cm2，n＝96）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组比较，P＜0.05

对照组观察组部位 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后股骨颈 0.62±0.13 0.69±0.21∗ 0.61±0.16 0.77±0.22∗△大粗隆 0.65±0.12 0.73±0.11∗ 0.63±0.09 0.79±0.11∗△全髋 0.66±0.06 0.68±0.14∗ 0.64±0.08 0.76±0.13∗△腰椎 L2～L4 0.71±0.15 0.75±0.16∗ 0.68±0.18 0.84±0.14∗△

2.3 VAS评分比较 2组病人治疗前VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组病人VAS评分较治疗前均明显降低（P＜0.05），且观察组VAS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组治疗前后VAS评分比较（±s，分，n＝96）

表3 2组治疗前后VAS评分比较（±s，分，n＝96）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

时间 对照组 观察组治疗前 6.72±1.23 6.65±1.31治疗后 2.25±0.58∗ 1.35±0.47∗△

2.4 慢性微血管并发症分析 治疗后，观察组视网膜病变发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 4。

表4 2组治疗后慢性微血管并发症比较（n，%，n＝96）

3 讨论

骨质疏松症是一类以骨组织量低下、骨微观结构退化为特征的疾病，是老年人常见的疾病之一，骨质疏松老年病人骨质脆性增加，骨折风险增大[6]。而糖尿病是一种机体糖、脂等代谢障碍性疾病，使机体内基质蛋白、胶原蛋白等寿命蛋白发生非酶促糖基化，加速了糖尿病病人的骨脆化[7]。唑来膦酸为第三代双膦酸盐，较其他双膦酸盐类药物活性更强，与骨骼亲和力强，易沉积至骨表面，被破骨细胞吸收后，抑制破骨细胞活性，减少骨的吸收，平衡骨吸收和骨生成水平，降低骨折风险，缓解疼痛，在骨质疏松治疗中效果显著[8]。本研究对比分析了胰岛素联合唑来膦酸与伏格列波糖联合唑来膦酸治疗糖尿病合并骨质疏松病人的临床疗效。

糖尿病病人的高血糖促进了渗透性利尿的发生，从而增加了体内Ca、P等电解质的排出量，肾小管和集合管对Ca、P的重吸收减少；加之糖尿病病人消化代谢系统紊乱，使Ca、P摄入量不足，病人Ca、P水平明显降低。而低Ca会刺激甲状旁腺过多分泌甲状旁腺素，进而刺激破骨细胞发挥溶骨功能，促进骨钙动员，进而促使病人BMD降低，诱发骨质疏松[9-10]。研究发现，血清中BAP、BGP水平可直接反映成骨细胞的活性及骨形成，BAP和BGP水平越高，成骨细胞的活性越好，骨形成越多，有利于骨质疏松症状的缓解[11-12]；而TRAP-5b及s-CTX是破骨细胞活性的生物标志物，可衡量破骨细胞活性及骨吸收，TRAP-5b和s-CTX水平越高，破骨细胞活性越强，对骨质疏松的治疗不利。本研究结果显示，治疗后，观察组病人血清中Ca、P、BAP和BGP的浓度均显著增高，而FPG、TRAP-5b和s-CTX浓度明显降低，且优于对照组。另外，观察组病人股骨颈、大粗隆、全髋及腰椎 L2～L4的BMD较治疗前及对照组均有显著改善。由此可知，病人接受胰岛素联合唑来膦酸治疗后可显著改善体内糖代谢水平和骨代谢平衡，且优于伏格列波糖联合唑来膦酸的治疗效果。

糖尿病不仅对心血管系统产生影响，对机体各部位的微血管的影响也不可忽略。研究显示，糖尿病病人微血管基底膜厚度增加，常出现微血管内皮细胞不正常增殖、血管不顺畅、骨组织供氧不足等现象，进而诱发眼底视网膜、神经、肾脏病变[13]。糖尿病病人微血管病变还会进一步对病人BMD产生影响，尤其肾脏病变病人，其肾功能衰退，Ca水平下降，最终激活破骨细胞活性，降低BMD[14]。本研究结果显示，治疗后观察组病人视网膜病变发病率显著低于对照组，说明胰岛素联合唑来膦酸能够有效降低病人的慢性微血管并发症。另外，胰岛素联合唑来膦酸的用药方案还有效降低了病人疼痛程度，显著提高了病人生存质量。

综上所述，胰岛素联合唑来膦酸治疗老年糖尿病合并骨质疏松病人有利于维持其骨代谢平衡，改善BMD，减少病人疼痛，有效降低慢性微血管并发症发病率。