放疗联合替莫唑胺治疗老年高级别脑胶质瘤术后患者临床观察

高 岭，杨增强，孟丹丹，徐志巧

(开封市中心医院肿瘤科，河南 开封 475000)

恶性脑胶质瘤是临床常见中枢神经系统肿瘤，占40%～50%[1]。本病好发于老年人，年增长率约为1.2%，且发病率、死亡率呈逐年上升趋势。恶性脑胶质瘤的恶性程度高，生存时间短。尤其是脑胶质母细胞瘤，经治疗后中位生存时间约14个月，5 a生存率仅为5.5%[2]。手术配合术后放疗为主要治疗手段，但复发率高，患者生活质量差。近年来术后放疗联合化疗治疗的研究较多，取得一定的临床疗效。本研究回顾性分析了开封市中心医院2011年3月至2014年3月间收治的56例老年高级别脑胶质瘤术后患者，比较放疗联合替莫唑胺和单纯术后放疗的远期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集开封市中心医院2011年3月至2014年3月间收治的老年高级别脑胶质瘤术后患者56例。所有患者均行手术切除，其中7例全切除术，49例次全切除术；术后病理确诊均为恶性脑胶质瘤，其中WHO病理分级Ⅲ级12例，Ⅳ级44例；男38例，女18例；年龄60～75岁，中位年龄68岁；PS评分0分11例，1分28例，2分17例。56例患者分为2组，其中观察组29例、对照组27例。见表1。

表1 2组患者的基本资料比较 n

1.2 治疗方法观察组29例采用调强放疗联合替莫唑胺治疗：放疗于术后2～4周开始，采用调强放疗技术。患者取仰卧位，下颌抬高双手置身体两侧，头部热熔膜固定，经CT及MRI定位增强扫描，扫描层厚为3 mm，扫描范围自头皮顶部至舌骨水平，包括全部脑组织、眼眶及内容物、颈部椎体等。扫描数据经光纤传输至TPS工作站，放疗科医师根据患者手术前后增强CT、MRI等影像资料勾画靶区，物理师根据放疗处方要求设计制定治疗计划。肿瘤靶区(GTV):包括增强CT、MRI下可见的手术残余病灶(或手术残腔)。临床靶区(CTV):包括周边亚临床病灶及考虑可能出现的扩散区域，于GTV外扩2.0～2.5 cm并包括水肿区。计划靶区(PTV)：在CTV边界外放0.5～1.0 cm。通过剂量体积直方图对治疗计划进行优化评价。95%等剂量曲线覆盖PTV。脑干V20≤27%，脊髓受量≤40 Gy，垂体<50 Gy，视交叉<54 Gy。治疗计划经放疗科主任医师审核及验证后开始。采用瓦里安23EX高能直线加速器6 MV-X线照射。常规分割每次2 Gy，每天1次，每周5次，放疗剂量50 Gy/25次时，修改CTV至GTV外1.0～1.5 cm，继续放疗至总剂量60 Gy/30次。同步开始应用替莫唑胺75 mg·m-2，每天1次，于放疗前1 h口服，连续42 d至放疗结束，休息4周后继续服用替莫唑胺150 mg·m-2，每天1次，每周5次，28 d为1周期。共6周期。对照组27例单纯采用调强放疗:放疗方案同观察组。

治疗过程中定期复查血常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图等检查，观察病情变化，及时对症处理不良反应。全部患者均顺利完成治疗。

1.3 结果判定依据实体瘤疗效判定标准(RECIST)1.1判定近期疗效，分为完全缓解(CR)：病灶完全消失并维持时间>1个月，部分缓解(PR)：病灶体积缩小>50%并维持时间>1个月，稳定(SD)：病灶缩小在25%～50%，进展(PD)：病灶增大>25%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。疾病无进展生存时间：开始治疗至首次记录PD的时间或死亡时间。总生存时间：开始治疗至死亡的时间。放疗不良反应采用1992年美国肿瘤放射治疗协作组RTOG急性放射损伤分级标准，分为0～Ⅳ级。

1.4 随访门诊或电话随访起止时间为2011年3月至2014年3月，共随访6～36个月。分别于治疗结束时以及治疗结束后1个月、3个月、1 a和3 a进行头颅增强MRI、CT或PET-CT等检查，并进行疗效及生存评价。

2 结果

2.1 2组疾病无进展生存时间、总生存时间比较观察组疾病无进展生存时间为(18.48±5.12)个月，高于对照组的(12.93±3.93)个月，差异有统计学意义(t=4.53，P<0.01)。观察组总生存时间为(20.69±4.62)个月，对照组为(18.63±3.70)个月，差异无统计学意义(t=1.83，P=0.07)。见表2。

表2 2组疾病无进展生存时间、总生存时间比较 月

2.2 2组不良反应比较2组恶心呕吐、骨髓抑制、放射性脑损伤发生率比较差异均无统计学意义(χ2=2.18、1.82、0.60，P均>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较 n(%)

3 讨论

手术是脑胶质瘤首要治疗方法[3]，主要失败原因为局部复发。因其常浸润性生长，与周围正常脑组织分界不清，且级别越高越容易侵犯深部脑组织，造成手术难以完整切除，术后短期内局部复发，预后差[4-5]。近年来，术后治疗成为延长患者生存时间的关键因素。放疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段，广泛应用于各中枢神经系统肿瘤。尤其是采用调强放疗技术后，相比较常规放疗技术，可减少约50%的正常脑组织受到不必要的照射[6]，从而减轻了患者的不良反应。放疗应于术后2～4周开始，最好采用增强CT及增强MRI定位，将两者图像融合，以便能更加清晰准确勾画术后残余病灶GTV，目前认为针对高级别脑胶质瘤，术后放疗剂量应达到或接近60 Gy。虽然术后患者多少都存在不同程度的运动功能障碍，尤其是老年患者术后恢复缓慢，但术后单纯放疗5 a生存率仍未超过9.5%[7]。为提高临床治疗疗效，术后放疗联合化疗逐渐成为研究方向。因脑循环存在血脑屏障功能，所以大部分化疗药物不能顺利进入脑病灶区域，无法发挥作用。替莫唑胺是新一代口服烷化剂，具有优异的生物利用度和广泛的抗瘤活性。可通过血脑屏障并达有效血药浓度，在直接杀灭肿瘤细胞的同时，其衍生物还能阻断肿瘤细胞的分裂，提高放疗疗效，具有放疗增敏作用。大量研究[8]证实，替莫唑胺可有效缩小肿瘤体积，延长生存时间，提高生活质量。陈伟等[9]报道，因为两者具有协同增效治疗作用，术后替莫唑胺联合放疗总有效率及1、2、3 a总生存率均高于单纯放疗。

本研究结果显示，观察组疾病无进展生存时间为(18.48±5.12)个月，高于对照组的(12.93±3.93)个月，差异有统计学意义(t=4.53，P<0.05)。观察组总生存时间为(20.69±4.62)个月，对照组为(18.63±3.70)个月，差异无统计学意义(t=1.83，P>0.05)。这与Brzozowska等[10]报道一致。

高龄是高级别脑胶质瘤预后的不良因素[11]。50岁以上患者预后明显转差，考虑主要原因为发现较晚，病灶侵犯范围大，手术切除范围广，麻醉难度大，术后创伤恢复慢，放化疗对机体功能的损伤，术后治疗不规范等。本组均为60岁以上老年患者，术后PS评分≤2分，显示手术及术后恢复顺利。观察组恶心呕吐、骨髓抑制、放射性脑损伤发生率稍高于对照组，但比较差异均无统计学意义(χ2=2.18、1.82、0.60，P均>0.05)，且对症处理后均能缓解，未影响治疗的顺利完成。这提示老年脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺化疗治疗具备安全性。与罗伟明等[12]报道一致。

综上所述，老年高级别脑胶质瘤术后患者，局部复发率高，预后差。放疗联合替莫唑胺治疗用于老年高级别脑胶质瘤术后患者相较于单纯放疗具有生存优势，不良反应虽有加重，但并未影响治疗的顺利进行，值得临床进一步推广。