中国中部地区1 127例口腔癌预后影响因素分析

李永红，王祥财，许明君，施华球，王钇力， 黄 莉，衷敬华

(1.湖北省天门市第一人民医院肿瘤科，湖北 天门 431700;2.赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西 赣州 341000)

口腔癌是指一类发生于口腔的恶性肿瘤,约90%的病理类型属于鳞状细胞癌。口腔癌的发病率相对较低，仅占全身恶性肿瘤的1.9%～3.5%[1]。口腔癌的发生不仅干扰了患者的日常生活，也对患者的家庭稳定和身体健康构成了巨大威胁[2]。其预后较差，5年生存率约为 50%～ 55%[3]，而且近20年仍未得到改善[4]。同时预后存在地区差异，不同地区预后的影响因素不同[5]。这促使人们努力寻找与肿瘤预后相关的因素，以采取更有针对性的措施进行预防和治疗。目前我国有关口腔癌的大样本随访研究尚少，多数相关口腔癌的预后研究样本量较小(<300例)，不能充分反映研究人群的总体特征。江西地区属于中国的中部地区，缺少大样本口腔癌的流行病学预后研究。因此，针对江西地区探索影响口腔癌患者预后的因素，以便采取针对性的措施进行预防及治疗，对提高本地区口腔癌患者的生存期，改善远期疗效具有重要的意义。

1 对象与方法

1.1一般资料收集赣南医学院第一附属医院2007年6月～2017年6月确诊的口腔癌患者，共1 127例，男756例，女371例，年龄中位数53岁(24～86岁)。纳入标准：(1)经手术或活检取得组织标本，经病理确诊；(2)原发性口腔癌的新发病例；(3)在江西本地居住10年以上；(4)排除继发性口腔癌及病情危重或不能清晰回答问题者。本研究经赣南医学院第一附属医院伦理委员会审批同意。

1.2方法采用统一编制的调查表，收集患者的流行病学资料，调查内容包括患者一般情况；口腔状况；不良生活习惯；手术相关情况；临床病理特征；实验室检查等，登记患者诊治情况表，主要包括诊断情况(口腔癌确诊时间、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤部位、病理分级、TNM分期等)和治疗情况(手术、放疗、化疗等)。口腔卫生状况由口腔科医生根据患者的简化口腔卫生指数(oral-hygieneindex-simplified,OHI-S)和牙龈指数(gingival index,GI)做出判断[6]。在进行现场流行病学调查时，同时记录患者的身份证号码、居住地址、电话号码，便于在患者地址变迁时继续保持联系。采用前瞻性随访研究的方法，通过电话对患者进行定期追踪随访。在患者出院后，由流行病学专业人员通过电话的方式，每6月收集1次随访信息。电话随访以连续3次随访失败才归为失访，对于失访病例，通过医院门诊或住院信息查询最近患者信息，剩余的通过省疾控中心死因系统查询及公安死因系统查证，以上方法均查不到者，根据末次电话随访时间，或病案室中末次出院时间作为其截止时间。随访观察起始时间为患者在赣南医学院第一附属医院的确诊时间，存活时间以月为单位，失访、死于他病或随访截止时仍存活者视为截尾数据。随访截止为2017年 6月20日，共收集病例1 127例，截尾数据778例 (69%)，其中失访81例(7.22%)，退出22例(2.12%)。研究的随访时间为1～120月，共随访105 245.06人月。口腔癌的分期按2002年 AJCC 口腔癌分期指南进行确定。

1.3统计学处理对随访获得的数据采用Epidata 3.1双录入，应用Kaplan-Meier和寿命表计算不同预后影响因素的中位生存时间，绘制生存曲线；Log-rank对数秩检验用于分析比较口腔癌患者不同组间的总生存期(overall survival,OS)；采用COX回归计算风险比例(hazard ratio,HR)及其95%可信区间(confidence intervals,CI)进行单因素、多因素分析探讨口腔癌预后的影响因素。所有P值均为双侧检验结果，检验水准α为0.05。

2 结 果

2.1预后因素与口腔癌患者的总体生存期单因素分析单因素分析结果显示：患者的年龄、受教育程度、是否定期口腔检查、是否每日刷牙、是否有假牙、是否存在牙周炎等口腔疾患、T分期、N分期、浸润深度、是否血管神经受侵是口腔癌的预后影响因素(Log-rank，P<0.05)；患者的居住地、原发灶部位与口腔癌的预后无关(P>0.05，表1)。

2.2预后因素与口腔癌患者的总体生存期多因素逐步回归分析在单因素分析的基础上，采用COX比例风险回归模型进行多因素逐步回归分析(后退法，入选标准0.05，剔除标准0.10)。结果显示患者年龄、T分期、N分期、浸润深度、是否存在血管/神经受侵是影响口腔癌总体生存期的预后因素(表2)。

表1 预后因素与口腔癌患者的总体生存期单因素分析

表2 预后因素与口腔癌患者的总体生存期多因素分析

2.3口腔癌患者的总体生存期情况对1 127例口腔癌患者共随访105 245.06人月，通过寿命表法分析随访资料，结果显示该组口腔癌术后1、3、5、10年生存率分别为97%、75%、55%、34%，根据Kaplan-Meier得出所有患者平均中位生存时间为87.186月，平均生存时间(89.000±12.764)月。

3 讨 论

口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，居头颈部肿瘤的第2位[1,7-8]。发生口腔癌的风险随着年龄增加而增加，大多数病例发生在50岁以上的人群中。大约6%的口腔癌发生在45岁以下的年轻人身上，虽然以手术切除为主的治疗对口腔癌原发灶的控制率有了显著提高，但是其5年生存率仍为50%～ 55%[3]。近20年来，虽然采用多种方法提高口腔癌患者的生存质量，但5年生存率并没有得到明显改善[4]。 在国内，联合有关治疗状况、病理分期、口腔卫生状况等多个因素与口腔癌生存的大样本随访研究较少。因此，笔者针对中国中部的江西地区开展针对性预后因素调查，对提高本地区口腔癌的生存质量，延长生存时间有重大意义。

3.1口腔癌患者一般情况(年龄、文化程度、居住地)与预后的关系患者年龄一直是影响口腔癌患者存活率的重要因素。我们的研究显示：相对于年龄≥80岁的口腔癌患者，<30、30～39、40～49、50～59、60～69、70～79患者死亡的风险明显增加，其死亡风险及95%CI分别为0、0.125(0.026,0.589)、0.535(0.225,1.273)、0.384(0.132,1.115)、0.411(0.148,1.145)、1.107(0.477,2.568)。提示随着年龄的增加，年长患者发生死亡的风险逐渐增加，并且无论是单因素和多因素COX回归分析，它们之间是有统计学意义(P<0.05)。有调查报告认为[9]，口腔癌的发生与社会地位、经济状况有关，大多发生在社会底层人群和低收入者。Warnakulasuriya S[10]纳入了41项研究，其中符合标准的患者有15 344例和33 852例对照。与高SES(socioeconomic status)的患者相比，受教育程度低的患者合并口腔癌的风险较高，为1.85倍(95%CI:1.60～2.15)；低收入人群合并发生口腔癌的风险为2.41倍(95%CI:1.59～3.65)。因此认为低SES相关的因素增加患口腔癌风险。Giraldi L[11]对5项进入临床研究中的4 759例HNC患者进行COX多因素回归分析后认为低教育水平是OS的独立预后不良因素(HR=2.54,95%CI：1.01～6.38)。本研究显示：相对于文盲，小学初中、高中以上文化程度患者死亡风险明显下降，其死亡风险及95%CI分别为0.483(0.268,0.871)、0.383(0.181,0.813)；对患者居住地的观察，发现患者的居住地(城市和农村)对预后无明显影响(P=0.107)。文化程度高有好的预后，不同文化程度对待疾病的理解和心态不同，患者的依从性也不同，可能会导致不同的预后。居住地对预后无明显影响，可能跟中国目前高度发达的交通有关。

3.2口腔癌患者口腔状况(是否每日刷牙，牙周炎或牙髓炎，是否有假牙，定期口腔检查等)与预后的关系口腔癌原发于口腔黏膜，长期受口腔内各种细菌的污染，口腔肿瘤表面往往沉积较多致病微生物，口腔卫生差，容易引起术后炎症，刺激炎症信号通路，在肿瘤进展过程中发挥癌症细胞侵袭、转移的作用，进而影响肿瘤的预后生存情况。Nagao T等[12]认为这些口腔病变与口腔环境，包括清洁度、酸碱度、有氧情况等互为因果关系。本研究显示：口腔状况与口腔癌的预后密切相关，口腔卫生差导致牙周炎或牙髓炎时可增加口腔癌的死亡风险，其风险比及95%CI为2.460(1.441,4.200)；假牙可增加口腔癌的死亡风险，其风险比及95%CI为2.460(1.441,4.200)；定期口腔检查可减少口腔癌的死亡风险，其风险比及95%CI为0.527(0.311，0.893)；每天刷牙可减少口腔癌的死亡风险，其风险比及95%CI为0.488(0.2388，0.828)。研究结果提示：坚持每天刷牙，改善口腔卫生，定期口腔检查，清除假牙等因素有利于改善口腔癌患者的预后。

3.3口腔癌患者原发部位，浸润深度，T分期，N分期与预后的关系由于不同的原发部位，淋巴结转移率不同，导致预后不同。Brown JS[13]回顾性分析了508例口腔癌患者，发现硬腭癌的淋巴结转移率和复发率明显高于口腔其他部位肿瘤，生存率也明显下降。本研究显示：不同的原发灶部位与口腔癌患者的预后无关(P=0.694)，可能与样本量不足有关。口腔癌浸润深度会影响预后。已有大量文献报道证实[14]，肿瘤浸润深度与颈部淋巴结转移有显著的相关性。在多因素分析中，肿瘤浸润深度是具有独立预后价值并与肿瘤大小相关联的指标，特别是当肿瘤局限于T1、T2期时，通过观察肿瘤浸润深度有助于判断患者预后。Fukano H等[15]也认为浸润深度是口腔早期鳞状上皮癌最重要的预后因子。本研究显示：口腔鳞状细胞癌浸润深度≥4 mm可增加口腔癌患者的死亡风险，其风险比及CI为1.996(1.168，3.411)。肿瘤对血管神经的侵犯一直被视为重要的病理因素。曾有学者将其作为病理分级的指标之一。Wu等[16]将171例早期舌癌患者根据是否存在神经、血管-淋巴管侵犯分为2组，发现组间颈淋巴结转移率(44.4%∶ 19.4%)存在显著差异，有神经、血管-淋巴管侵犯组颈部复发率更高，预后更差。本研究结果显示：有血管神经的侵犯可增加口腔癌患者的死亡风险，其风险比及其95%CI为2.211(1.270,3.848)。T分期基本代表肿瘤大小，一般认为肿瘤直径越大，越容易出现颈部淋巴结的转移，预后越差。本研究显示：随着T分期的增加，口腔的死亡风险逐渐增加，T4患者是T1患者死亡风险的5.154倍，95%CI置信区间为(1.172，22.671)。它们之间差异有意义(P=0.016)。临床很早就发现，口腔癌患者是否有淋巴结转移，转移淋巴结是单侧还是双侧，转移淋巴结的大小、数目、解剖水平，是否有淋巴结的包膜外浸润等指标是患者生存率相关的预后指标[17]。本研究显示，随着N分期的增加，口腔癌患者死亡风险逐渐增加，N3患者是N1患者死亡风险的3.95倍，95%CI置信区间为(1.150，13.571)。它们之间差异有意义(P=0.016)。

综上所述，对口腔癌患者加强健康教育，适当锻炼，加强营养，改善患者临床状况，改善口腔卫生，重视肿瘤的临床病理特征，做到早发现、早诊断、早治疗，定期复查及时发现肿瘤的转移及复发，可以有效提高口腔癌患者的生存率及预后。