注射用红花黄色素治疗急性脑梗死的Meta 分析

李媛媛， 刘莎莎， 孙晓东， 王阿娇， 吕国栋

（河北省廊坊市人民医院，河北 廊坊065000）

随着我国经济水平的不断提高，人民生活水平逐步改善，高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等患者日益增多，脑梗死的发病率也随之逐年升高。目前，脑血管疾病是国人的首位致残和死亡原因，其具有高发病率、高死亡率、高致残率及高复发率的特点［1］。脑血管疾病主要包括缺血性卒中和出血性卒中（合称脑卒中）。急性缺血性脑卒中（急性脑梗死） 是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的60%～80%［2］。目前，急性脑梗死的治疗包括一般处理（气道与呼吸功能维持、心脏监测、血压监测等） 和专科处理（溶栓、抗血小板治疗、改善脑血循环、神经保护、中医中药等）［3］。红花黄色素是以中药红花为原料提取的主要活性成分，具有活血、化瘀、通经脉的作用。目前，注射用红花黄色素被广泛用于脑血管疾病，亦有对于此类的系统评价，但此前的系统评价纳入文献时间较早。因此，本研究利用Meta 分析的方法，对近年来注射用红花黄色素治疗急性脑梗死文献进行研究，进而通过更大样本、更新的研究再评价其治疗急性脑梗死的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①为2007 年5 月—2017 年4 月国内外公开发表的，研究注射用红花黄色素治疗急性脑梗死临床疗效的随机对照临床试验；②脑梗死诊断符合1995 年全国第四届脑血管学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》［4］，并经CT 或MRI 证实；③发病时间2 周以内；④应用注射用红花黄色素患者为实验组；⑤疗效评价指标：主要疗效指标包括总有效率、不良反应。次要指标包括脑卒中患者临床神经功能缺损量表（1995） 评分、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS） 评分。

1.1.2 排除标准 ①脑出血或出血性梗死；②严重的心、肝、肾等功能障碍者。

1.2 文献检索 应用关键词“红花黄色素” “急性脑梗死” “脑梗死或脑梗塞” 检索中国学术全文期刊数据库（CNKI）、中国万方数据库、中国维普数据库和中国生物医学文献数据库；应用检索词 “safflower yellow” “acute cerebral infarction” 或 “ACI” 检 索Medline、 PubMed 和Embase 等医学数据库。

1.3 文献质量评价与资料提取 应用改良版Jadad 评分［5］对随机对照试验进行评价，主要评价项目有：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析（ITT）。由两位评价者（李媛媛和王阿娇） 独立阅读所查获文献题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的RCT，阅读可能符合纳入标准的RCT 全文，以确定是否纳入。再交叉核对纳入试验的结果，对于二者存在分歧而难以确定其是否纳入的RCT 进行讨论并由第三位评价者（吕国栋） 最终决定是否纳入。资料提取内容包括第一作者、发表年限、研究对象的基线特征、疗效评价、安全性评价等。

1.4 统计学方法 使用RevMan5.3.5 进行Meta 分析。计数资料采用比值比（OR） 为效应指标，计量资料采用均为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。纳入研究结果间异质性采用c2检验，以P＜0.05 为检验水准，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究间无明显异质性（P≥0.05，I2≤50%），则选择固定效应模型进行效应值合并；若各研究问存在异质性（P＜0.05，I2＞50%），则采用随机效应模型进行效应值合并。采用漏斗图对发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果与质量评价 按制定好的检索策略，检索到相关文献共51 篇，其中1 篇为英文文献，其余均为中文文献。根据纳入与排除标准对文献进行筛选，最终纳入17 篇文献，其中实验组1 007 人，对照组969 人；采用改良版Jadad 评分法评价。纳入研究的具体情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况及质量评价

2.2 总有效率比较的Meta 分析 15 篇［6-9，11-13，15-22］文献对研究结果进行了总有效率［25］的比较，各研究间差异无统计学意义（P=1.00，I2=0），采用固定效应模型分析。实验组与对照组的总有效率 ［OR=3.34； 95%CI （2.50，4.46），P＜0.000 01］ 差异有统计学意义，见图1。

图1 实验组与对照组总有效率的Meta 分析森林图

2.3 神经功能缺损评分 （1995） 的Meta 分析 8篇［6，8，14-19］文献在治疗后，应用神经功能缺损评分（1995）对患者进行评价，各研究间有统计学异质性（P=0.02，I2=59%），采用随机效应模型分析。实验组与对照组治疗后的评分 ［OR=-3.72；95%CI （-4.63， -2.81），P ＜0.000 01］ 差异有统计学意义，见图2。

2.4 NIHSS 评分的Meta 分析 5 篇［7，10-13］文献在治疗后，应用NIHSS 对患者进行评价，各研究间无统计学异质性（P=0.13，I2=44%），采用固定效应模型分析。实验组与对照组治疗后的评分 ［OR=-5.18； 95%CI （-5.73，-4.62），P＜0.000 01］ 差异有统计学意义。

图2 实验组与对照组治疗后神经功能缺损评分（1995） 的Meta 分析森林图

图3 实验组与对照组治疗后NIHSS 评分的Meta 分析森林图

2.5 安全性分析 10 篇文献［6-7，12，14-15，18-22］报道研究过程中未观察到不良反应的发生；4 篇文献［8，11，16-17］未提及不良反应相关情况；3 篇文献报道了不良反应的发生，其中第1 篇文献［9］报道对照组发生牙龈出血2 例，恶心2 例，实验组发生牙龈出血1 例，腹泻2 例，所有患者均未发生严重不良反应，第2 篇文献［13］报道实验组发生轻度发热2 例，对症治疗后发热缓解，无其他不良反应发生，第3 篇文献［10］报道对照组发生轻微皮疹1 例，无其他不良反应发生；以上结果提示注射用红花黄色素安全性良好。

2.6 偏倚性分析 以纳入文献中评价总有效率作漏斗图（图4） 进行分析，所选文献在图中分布较为对称，说明不存在发表偏倚。

图4 纳入文献的漏斗图

3 讨论

红花黄色素为水溶性黄酮中查尔酮类物质，主要成分有羟基红花黄色素A、红花明苷A、红花明苷B 及其他含量较低的成分，其中含量最高的活性成分为羟基红花黄色素A［23］。实验研究［24］表明，红花黄色素具有改善脑部血液循环和促进脑细胞代谢的作用，能提高红细胞超氧化物歧化酶活性，降低细胞内丙二醛等的产生，从而清除氧自由基，防止血管内皮细胞受损；同时能够降低血液黏度，改善缺血性梗死区的血液供应，减轻缺血区有害物质的损害。注射用红花黄色素应用于急性脑梗死的理论依据较为充足，但查阅文献后发现，相关文献多为单中心、小样本的研究，亦有部分系统评价，但未纳入近年来的部分最新文献，故对近年来注射用红花黄色素治疗急性脑梗死疗效的文献内容进行Meta 分析。

本次系统评价共纳入了17 个研究，各研究均对患者的年龄、性别等一般资料进行了比较，基线一致性良好，具有可比性。其中15 篇文献进行总有效率判断，Meta 分析结果显示应用注射用红花黄色素治疗急性脑梗死时，实验组与对照组之间在总有效率方面存在统计学差异，说明注射用红花黄色素辅助治疗急性脑梗死可以提高常规治疗的效果。由于不同研究采用了不同的评分方法，因此亚组分析了不同评分方法对于研究的影响，Meta 分析结果显示2 种评分方法评价治疗后患者的情况，实验组和对照组之间均存在统计学差异，说明2 种评分方法用于注射用红花黄色素辅助治疗急性脑梗死患者的评价时，效果相当。安全性方面仅有3 篇文献报道了不良反应的发生，且都为轻微不良反应，提示注射用红花黄色素安全性较好。

本研究的局限性：①本研究最终纳入样本量较小，在一定程度上降低了本次分析的可信度；②本研究最终纳入文献的Jadad 评分较低，缺乏足够的信息判断研究的随机、分配隐藏、盲法等内容；③本研究纳入的文献采用不同剂量的红花黄色素，常规治疗采用不同的药物治疗，可能导致选择性偏倚；④本研究最终纳入文献均为已发表的期刊论文，缺乏灰色文献，如专题报道、未发表的资料等；⑤本研究最终纳入文献在安全性方面缺乏长期随访监测，因此亦不能排除应用红花黄色素的远期风险。

综上所述，注射用红花黄色素用于急性脑梗死的治疗可以提高常规治疗的总有效率，且不良反应较少，应用较为安全；但由于本次分析所纳入的临床研究质量较低、样本量较少，因此期待有质量更高、样本量更大的研究来验证红花黄色素用于急性脑梗死的疗效与安全性。