142 例清开灵注射液致过敏性休克的特点与相关因素分析

李希国， 柳 青， 张 花， 雷招宝∗

（1.萍乡市第二人民医院，江西 萍乡337000；2.广州长安医院药剂科，广东 广州510630）

清开灵注射液由胆酸、猪去氧胆酸、珍珠母（粉）、水牛角（粉）、栀子、板蓝根、黄芩苷、金银花等精制而成的中药注射剂，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效，用于热病、神昏、中风偏瘫、神志不清，急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述症候者［1］。有关本品致不良反应的病例报告较多，严重者致过敏性休克死亡，本品属于国家基本药物中成药品种［2-3］，临床应用较多，基于二级以上医疗机构处置中药注射剂不良反应的人员素质较高、抢救药品及医疗器械等比较健全的考虑，国家基本医疗保险药品目录2017 年版将使用本品的医院级别和适应症进行了限定，仅限二级及以上医疗机构、并有急性中风偏瘫、神志不清的患者中使用［4］。本研究分析本品致过敏性休克的特点和相关因素，供临床安全用药参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索《中国知网》 《大医医学搜索》 《万方医学网》 等国内大型医药数据库，截止时间：2017 年12月31 日。以“清开灵” 分别搭配“过敏性休克” “休克”“严重过敏反应” “严重不良反应” “死亡” 等分别进行检索，下载病例报告原文。最终获得本品致过敏性休克的文献117 篇共142 例。

1.2 方法 阅读117 篇病例报告原文，统计患者的年龄、性别、原患疾病、药物和食物过敏史、给药途径与剂量、发生过敏性休克的时间及临床表现与转归等信息录入Excel 2010 中进行整理和归纳，分析其致过敏性休克的特点和相关因素。

2 结果

2.1 性别与年龄分布 142 例中男性74 例，女性67 例，性别不详1 例。年龄范围4 个月～87 岁，其中18～40 岁年龄段患者占比最高（51.4%），患者具体性别与年龄分布见表1。

表1 发生过敏性休克患者的年龄（岁） 与性别分布

2.2 原患疾病分布 142 例中主要以呼吸系统感染性疾病为主，其中上呼吸道感染95 例，急性扁桃体炎9 例，详见表2。

表2 原患疾病分布情况

2.3 过敏史 142 例病例中，有过敏史者30 例（21.1%），无 过 敏 史 者44 例 （31.0%）， 过 敏 史 不 详 者75 例（52.8%），详见表3。

表3 食物与药物过敏史情况

2.4 给药途径、剂量与滴注速度 给药途径，静脉滴注139 例（97.9%），静脉注射1 例，肌肉注射2 例，无其他给药途径者。给药剂量，20 mL 49 例，30 mL 26 例，40 mL 25 例，10 mL 10 例，60、12 mL 各3 例，50、4、2 mL 各2例，25、16、15、8、6 mL 各1 例，15 例患者的用药剂量不详。滴速，142 例中仅24 例有滴注速度的记载，其中40 滴／min 7 例， 50 滴／min 6 例， 60 滴／min 6 例，45 滴／min 2 例，30、25、慢滴（滴速不详） 各1 例。

2.5 联合用药情况 10 例存在联合（混合静脉滴注） 用药情况，其中因联合用药导致6 例死亡。具体与本品联合使用的药物为头孢呋辛钠1 例，双黄连2 例，青霉素和利巴韦林1 例，氨苄西林钠1 例，头孢拉定、利巴韦林、地塞米松1 例，青霉素、庆大霉素、维生素B61 例，地塞米松3 例。

2.6 过敏性休克发生时间 125 例（88.0%） 患者的过敏性休克发生在用药后的30 min 内，其中5 min 内发生者41例（28.9%）。1 例10 岁男孩因上呼吸道感染，第1 天将本品10 mL 加入10%葡萄糖注射液250 mL 静脉滴注，6 min即发生咳嗽、胸闷、气促、呼吸困难、面色苍白、大汗淋漓、口唇紫绀、血压下降等，但未引起医生重视；次日再次给药，2 min 后再次出现上述过敏性休克的临床症状。142 例患者过敏性休克发生的具体时间见表4。

表4 过敏性休克发生的时间

2.7 累及器官（系统） 及主要临床表现 142 例共记录有967 例次过敏性休克的临床表现，主要累及的器官（系统）为偱环系统、呼吸系统和神经系统，具体临床表现详见表5。

表5 累及器官（系统） 及主要临床表现

2.8 预后及转归 142 例经抗过敏性休克救治后126 例恢复正常（占88.7%），死亡16 例（占11.3%）。乡村医生给1 例患者混合静脉滴注本品和头孢呋辛钠致过敏性休克而死亡［5］；2 例患者因将本品与双黄连注射液两种高致敏药物联用致过敏性休克，其中1 例致死亡［6］；1 例将青霉素、本品和利巴韦林混合静脉滴注致死亡；1 例氨苄青霉素和本品混合静脉滴注致死亡；1 例将头孢拉定、本品、利巴韦林和地塞米松混合静脉滴注致死亡［7］。一个体诊所医生将本品20 mL 和地塞米松5 mg 加入10%葡萄糖500 mL中静滴，将发生的过敏性休克误诊为“心肌炎” 而肌注“西地兰”，再转院抢救，终错失最佳抢救时机而致患者死亡［8］。更有甚者，一无证个体医竟自带药品到患者家中，将青霉素、庆大霉素、本品、维生素B6混合静滴致患者死亡［9］。

3 讨论

3.1 致过敏性休克的特点 ①18～40 岁年龄段患者占比最高（51.4%），这可能与这一年龄段的患者机体免疫机能旺盛、对过敏原反应比较敏感有关。②静滴给药者占比最高（97.9%，139 例）。这可能与本品主要通过静滴给药，而其他途径给药极少有关。③静滴给药30 min 内发生过敏性休克者占比最高（88.0%，125 例），即过敏性休克以速发型为主，但也有多次给药后才发生的迟发型过敏性休克者。④临床症状以偱环系统（血压骤降109 例，面色苍白80例）、呼吸系统（胸闷82 例，呼吸困难63 例） 和神经系统（烦躁不安、头晕、神志模糊） 等为主。⑤死亡病例较多：过敏性休克结局非常严重，142 例中有16 例死亡，占比高达11.3%，这种情况比其他中药注射剂更严重。

3.2 致过敏性休克及严重后果的相关因素

3.2.1 用药前询问患者过敏史存在严重的不足 142 例患者中有过敏史者30 例，无过敏史者44 例，而未提及过敏史的75 例患者并不能排除食物或药物过敏史，只能说明医生在给患者使用本品以前对患者过敏史的问诊存在缺陷，这无疑埋下了极大的安全风险。

3.2.2 药物成分的复杂性决定了其致过敏性休克的必然性本品处方中含有多种高致敏成分的中药可使机体发生过敏反应，如水牛角为异种蛋白易引起机体过敏，金银花中含绿原酸和异绿原酸以及其中的黄芩苷均有较高致敏作用［10］。

3.2.3 不合理用药与超适应症用药是重要因素 首先，本文病例报告中存在不少的功能主治（超适应症） 用药问题，本品用于急性扁桃体炎、高血压、肺炎、咳嗽、中暑等就值得商榷。其次是不合理的联合用药，尤其是本品与青霉素［7］、双黄连注射液［6］等高致敏性药物合用。

3.2.4 安全用药意识不强 按照中药注射剂临床应用指导原则，中药注射剂应单独使用，切不可与其他药物混合静脉滴注，但临床上尤其是二级以下的医疗机构将中药注射剂与其他药物混合静脉滴注的处方很常见，这无疑埋下了极大的安全隐患。再就是医生将本品等高致敏性药物带至患者家中使用，这是严重违背基本的医疗用药原则的问题。

3.2.5 应对不良反应的能力不足 首先是医务人员诊断药品不良反应的能力不足，本研究中就有1 例将过敏性休克误诊为“心肌炎”［8］；其次是医务人员在药品不良反应发生后惊慌失措，束手无策，甚至将患者转送至上级医院救治，错失救治良机；再就是个体诊所和一级及以下的医疗机构抢救药物所致过敏性休克的药物和器械严重不足，因而导致患者死亡等严重后果就不足为奇了。

3.3 安全用药建议

3.3.1 正确选择用药人群 有食物与药物过敏史、久病体虚者慎用。用药前应仔细询问患者的用药史与过敏史，有对本品处方中任何一种成分过敏的患者禁用。

3.3.2 坚持中药辨证论治的用药原则，避免超适应症用药由于本品所含寒性成分较多，主要用于热病、神昏、中风偏瘫、神志不清以及急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述症候者。显然，对于风寒引起的感冒或上呼吸道感染是不适合使用本品进行治疗的。

3.3.3 单独静脉滴注 应严格按照说明书的规定，用10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释后单独静滴，切不可与其他药物（西药或中药注射剂） 混合静滴。

3.3.4 加强用药监测 由于本品所致的过敏性休克近90%发生在用药的30 min 以内，因此对患者用药后30 min 内的反应情况进行密切监测极为重要，发现任何不良反应先兆症状都应立即停药、积极处理，防止轻微的不良反应向严重方向发展。

3.3.5 政府管理部门应加强培训与监管 卫生与药监部门应对一级及以下的医疗机构的医务人员进行有关药品不良反应知识及其处置能力的培训，提高其应对药品突发事件的处置能力；同时要求这类医疗机构配备抢救过敏性休克的药品及医疗器械；对处置能力不足的医疗机构取消其使用高风险药品的资格；政府管理部门应规定个体诊所禁止使用中药注射剂，更应禁止在患者家中使用中药注射剂。

3.3.6 药品生产企业应不断提高产品质量 中药注射剂成分复杂，除了主药可以引起不良反应以外，其中的杂质也是重要原因之一。因此，药品生产企业可以通过控制原药材的质量、改进生产工艺，在保留主要有效成分的同时最大限度地除去无效成分和杂质以降低药品不良反应的制剂风险。制药企业可在适当时候修订药品说明书，提高药品质量标准，向公众告知用药风险，保障患者用药安全。

4 结论

本品引起的过敏性休克以18～40 岁年龄段的患者占比较高，多属速发型过敏性休克。并且本品致过敏性休克的后果极其严重，死亡病例较多，因此，临床用药须重视用药人群、过敏史询问、用药过程中不良反应的观察，应引起广大医务工作者和政府监管部门的高度警惕和重视，以保障患者的用药安全。