骨髓增生异常综合征铁超载致糖尿病1例并文献复习

牛春华 张杉杉 刘国庆

胜利油田中心医院内分泌科，东营 257034

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病，突出表现是贫血，为改善生活质量需反复输血。长期大量输血造成铁超载[1-2]。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺等器官，导致脏器功能障碍，影响MDS患者的生存质量和预后。铁超载对糖代谢产生不利影响，已有研究发现，铁超载患者常继发糖尿病，进行去铁治疗后，能提高其糖耐量或治愈糖尿病[3-4]。本文报道1例MDS患者铁超载导致糖尿病，并结合文献，探讨其病因及诊疗方法。

1 病例简介

患者，女，37岁，因“确诊MDS 12年，乏力1周”于 2018年1月入胜利油田中心医院血液内科，查血红蛋白45 g/L，给予输注红细胞4 U治疗。因住院期间查血糖21 mmol/L，β-羟丁酸626 μmol/L(参考范围20～200)转入内分泌科。查体：血压108/71 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重指数21.3 kg/m2，神志清，精神可，贫血貌，睑结膜苍白，牙龈肿胀伴左下中切牙龈少量血痂，心、肺、腹查体未见明显异常，双下肢无水肿，双胫前色素沉着(图1，封3)。辅助检查：糖化血红蛋白7.7%，空腹C肽0.47 ng/ml(参考范围0.78～5.19)，餐后2 h C肽0.82 ng/ml；尿常规显示葡萄糖(++)、酮体(+)，白蛋白、白细胞、红细胞均阴性；胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性；甲状腺功能正常、甲状腺相关抗体阴性；血浆皮质醇正常；女性肿瘤标志物正常。治疗上，给予补液、小剂量胰岛素静脉滴注降糖、纠酮，酮体转阴后给予门冬胰岛素30，每天3次，餐前皮下注射。患者住院期间血糖波动较大，范围在3～20 mmol/L，经饮食运动指导、多次调整胰岛素剂量后，血糖控制基本平稳出院。2018年4月患者复诊，应用门冬胰岛素30，早20 U、中6 U、晚12 U餐前皮下注射，空腹血糖8.0 mmol/L，餐后2 h血糖15 mmol/L，空腹C肽0.45 ng/ml，餐后2 h C肽0.79 ng/ml。

补充病史，患者2006年5月(此时妊娠5月)出现头晕、乏力、心慌，查血常规示白细胞计数4.4×109/L，血红蛋白59 g/L，血小板计数28×109/L，血清白蛋白32.3 g/L，叶酸15.04 ng/ml(参考范围4.2～19.9)，维生素B12550.60 pg/ml(参考范围197～866)。经骨髓穿刺，并至中国医学科学院血液病医院(天津血液病医院)。

中国医学科学院血液病医院(天津血液病医院)完善检查后诊断为“MDS”，予以环孢素A、康力龙等治疗后，外周血红细胞、白细胞、血小板三系细胞(红细胞、白细胞、血小板)曾恢复正常，但后又下降。根据治疗需要，2009年环孢素A、康力龙减量，2014年6月停用上述药物。患者自发病后，每月输注红细胞4 U，间断输注血小板，维持病情基本平稳。因每月输注红细胞，患者出现铁超载。2006年5月患者初诊时查血清铁43.6 μmol/L(参考范围10.7～26.9)，铁蛋白145.09 μg/L(参考范围11.0～306.8)。之后铁蛋白逐渐升高，2018年1月时铁蛋白高达11 468 μg/L。病程中，患者在2012年5月查铁蛋白2 730.1 μg/L，至中国医学科学院血液病医院(天津血液病医院)。中国医学科学院血液病医院(天津血液病医院)考虑其存在铁超载，给予去铁治疗5 d，其后间断去铁治疗。2012年7月患者出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平升高，查肝炎病毒标志物、自身免疫性肝炎等指标均无异常，排除药物性肝损害、脂肪肝等致肝功能异常的因素，考虑铁超载导致肝损害可能。2014年12月患者CT检查示肝实质密度增高，MRI检查显示符合肝内铁超载。除外上述治疗MDS的药物，无化学性、放射性、有毒性物质接触史，无疫区、疫情接触史，无吸烟、饮酒史，无糖尿病家族史，父母、配偶及1子体健。

如图2(封3)所示，随着患者体内铁蛋白含量的升高，其谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平逐渐升高，间断口服甘草酸类等保肝药物，效果欠佳。2017年8月患者血糖升高(空腹8.2 mmol/L)，随后逐渐升高，并发生糖尿病性酮症。

2 讨论

本例MDS患者由于长期输血导致铁超载。随着体内铁蛋白水平的升高，转氨酶逐渐升高，并在2017年开始出现糖代谢异常，胰岛素释放试验显示胰岛素分泌缺乏，表明患者的糖尿病发病与胰岛β细胞功能破坏有关。虽然环孢素A也可能导致胰岛细胞破坏，但患者应用环孢素A期间血糖处于正常范围，2014年6月停用环孢素A，随后3年内血糖正常，之后血糖水平逐步升高，表明其胰岛功能破坏另有原因。患者2012年5月查铁蛋白2 730.1 μg/L，此后逐年升高，2012年7月谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平升高，并持续异常至今，曾查肝脏MR提示铁超载，虽经保肝治疗，转氨酶水平反复升高，表明铁超载对肝脏有损害。该患者发病前无病毒性感染病史，无明显三多一少症状，无糖尿病家族史，无遗传性疾病史，无毒物、放射性物质接触史；C肽测定结果提示胰岛β细胞功能显著下降，高糖毒性消除后随访复测胰岛β细胞功能无恢复；治疗过程中血糖波动大、控制难度大，不符合初发2型糖尿病的临床特点，通过糖尿病相关抗体测定排除1型糖尿病；结合病程中铁蛋白、转氨酶、血糖的逐年变化，推测铁超载引起胰岛β细胞损伤，从而导致糖尿病。

MDS反复输血引起铁超载，过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺等器官，导致脏器功能障碍。铁超载首先表现为血清铁蛋白的上升，它是目前最简便的用来评估体内铁含量的实验室指标，铁蛋白浓度与通过MRI监测的肝脏铁浓度存在良好的相关性[5-6]。铁蛋白<1 000 μg/L时很少会出现铁相关并发症，超过1 000 μg/L判断为铁超载。Takatoku等[7]对292例输血依赖性患者进行为期4年的观察，其中MDS 252例，结果发现铁蛋白浓度越高，肝功能损害越严重。最新的研究亦证实，肝脏铁含量与铁蛋白、输血累积铁量、谷丙转氨酶呈正相关，空腹血糖与输血累积铁量、谷丙转氨酶呈正相关[8]。

铁超载在糖尿病发病中发挥重要作用。Wilson等[3]发现，铁超载患者常会继发糖尿病，进行去铁治疗后，能提高其糖耐量并降低发病率。铁超载引起糖尿病的机制可能有以下几方面[9-11]：铁过量和氧化应激介导胰岛细胞凋亡，导致胰岛素分泌能力下降；过量的铁超出血清转铁蛋白的结合能力，产生自由状态的铁，参与自由基的产生，导致细胞损伤；胰岛由于其线粒体葡萄糖代谢诱导胰岛素分泌的特点，以及胰岛高表达二价金属转运蛋白，更容易沉积铁而产生氧化应激损伤；铁沉积在肝脏和肌肉产生胰岛素抵抗。

目前认为，去铁治疗能改善输血依赖及MDS患者预后[12]。李云双等[4]报道1例强化去铁治愈重型地中海贫血铁超载并糖尿病患者，采用去铁胺、去铁酮联合方案治疗，患者的胰岛β细胞功能逐渐改善，胰岛素用量逐步减少，并最终停止胰岛素治疗。目前尚未见去铁治疗治愈MDS铁超载导致糖尿病的案例。由于尚没有规范的指南对去铁治疗的剂量和疗程做出规定，加之多数铁超载患者需要长期输血治疗，去铁治疗仍存争议且远没有达到预期效果[13]。

本病例提示，对于初发、胰岛β细胞功能明显下降，非1型糖尿病，又区别于常见2型糖尿病临床表现的患者，需要考虑其他因素导致糖尿病的可能，详细询问病史、体格检查，并进行多学科会诊开阔思路，避免误诊。对于铁超载所致糖代谢异常的患者，需进一步探讨去铁治疗改善血糖的效果，从而指导临床规范诊疗。