慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脂联素、8-异前列腺素F2α的关系*

符沙沙，欧宗兴，陈宗存，陈小庄

（1.海南省人民医院 老年病科，海南 海口 570311；2.中南大学湘雅医学院附属海口医院 呼吸内科，海南 海口 570208；3.海南医学院附属第二医院内分泌科，海南 海口 570311）

我国40 岁以上人群中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）患病率约为9.3%[1]。COPD 患者中约11%合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）[2]，中重度COPD 患者中达65.9%[3]。COPD合并OSAHS 简称重叠综合征（overlap syndrome,OS），两者共存死亡风险增加[4]。目前对OS的认识尚有争议。近期报道OS 发病可能涉及炎症和氧化应激[5]。脂联素是COPD 新的炎症标志物[6]。8-异前列腺素F2α是氧化应激较好的标志物。本研究探讨OS 与血清脂联素及8-异前列腺素F2α之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2011年1月—2017年6月海南省人民医院呼吸内科、老年病科病房住院的稳定期COPD 患者 80 例，OS 患者40 例。COPD 组：男性57 例，女性23 例；平均年龄（64.94±8.23）岁。OS 组：男性29 例，女性11 例；平均年龄（66.93±8.22）岁。所有入选对象均行肺功能检查及多导睡眠图（Polysomnogram,PSG）监测。COPD、OSAHS 诊断标准：①COPD[7]，存在慢性咳嗽、咳痰，进行性加重呼吸困难及有COPD 危险因素接触史，使用支气管扩张剂后FEV1%＜70%；②OSAHS[8]，白天嗜睡，夜间睡眠呼吸不规则和打鼾，每小时呼吸暂停+低通气≥5 次，或者每7 h 呼吸暂停+低通气次数＞30 次。纳入标准：①年龄18 ～90 岁；②符合COPD 或OS 诊断标准者。排除标准：①精神病或其他原因不能配合检查者；②患有急性感染、严重高血压、高脂血症、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肿瘤、心功能3 级以上者；③严重肝肾功能受损者；④患有血液系统、风湿免疫系统、其他内分泌系统疾病者；⑤近1 个月使用糖皮质激素、非甾体抗炎药物及免疫抑制剂者；⑥正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中枢药物者；⑦COPD 急性加重期、合并其他呼吸系统疾病如支气管扩张、哮喘、肺炎者。研究经本院医学伦理委员会批准，患者知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

收集患者年龄、性别、体重指数（BMI）、血压、吸烟等基本资料。所有患者于清晨空腹抽取肘静脉血2 ml，3 000 r/min 室温离心20 min，EP 管收集离心所得血清，置于-80℃超低温冰箱保存待测。人脂联素试剂盒购自美国R＆D 公司，8-异前列腺素F2α试剂盒购自上海索莱宝生物科技有限公司。采用ELISA 检测，酶标仪购自美国BIO-RAD 公司，由专人严格按试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，采用多重线性回归分别分析OS 与脂联素、8-异前列腺素F2α的相关性，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

两组患者性别、年龄、吸烟情况、血压、血糖、血脂比较差异无统计学意义（P＞0.05）。OS 组患者BMI 高于COPD 组（P＜0.05），FEV1%低于COPD 组（P＜0.05）。OS 组患者脂联素低于COPD 组（P＜0.05），8-异前列腺素F2α高于COPD 组（P＜0.05）。见表1。

2.2 脂联素与OS 的相关性

采用多重线性回归分析，调整BMI、FEV1%后，相对单纯COPD，OS 和血清脂联素有负向影响（P＜0.05）。调整年龄、性别、BMI、FEV1%、吸烟、血糖、血脂、血压后，OS 和血清脂联素有负向影响（P＜0.05）。见表2。

2.3 8-异前列腺素F2α 与OS 的相关性

采用多重线性回归分析，调整BMI、FEV1%后，相对单纯COPD，OS 与8-异前列腺素F2α有正向影响（P＜0.05）。调整年龄、性别、BMI、FEV1%、吸烟、血糖、血脂、血压后，OS 和8-异前列腺素F2α有正向影响（P＜0.05）。见表3。

表1 两组患者一般情况比较

表2 脂联素与OS 联系的多重线性回归分析

表3 8-异前列腺素F2α 与OS 联系的多重线性回归分析

3 讨论

OS 是指COPD 和OSAHS 同时存在的一种临床症候群。在COPD 患者中OSAS 的发病率高于普通人群，OS 患者的病死率明显高于单纯COPD 患者[4]。

本研究表明，OS 组较单纯COPD 组患者具有更高的BMI 和更低的FEV1%，提示OS 组患者肥胖更明显、肺功能更差。KIM 等[9]研究表明，体重每增加10%，OSAHS 发病风险增加30%。这可能与脂肪组织在咽喉黏膜沉积导致上呼吸道的塌陷有关。FEV1%是评价肺功能的重要指标。罗遐杰等[10]研究表明OS 患者FEV1%较单纯COPD 患者低，这可能与OSAHS 加重COPD 患者的气道阻塞有关。

本研究单因素分析提示OS 组脂联素水平较单纯COPD 组低，而8-异前列腺素F2α水平高。多重线性回归分析表明，在调整BMI、FEV1%等重要的混杂因素后，OS 组较单纯COPD 组具有更低的脂联素、更高的8-异前列腺素F2α水平。单因素及多因素分析均提示OS与脂联素、8-异前列腺素F2α相关。既往研究表明，在单纯COPD 患者中，传统炎症因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C 反应蛋白水平均有升高[11]。而OS 患者肿瘤坏死因子-α、C 反应蛋白水平高于单纯COPD 患者，提示OSAHS 加剧COPD 患者的炎症反应过程[12]。本研究采用的脂联素是一种由脂肪细胞分泌的新炎症介质，具有抗炎、抗动脉硬化等作用，是目前新的调节炎症反应新的药物靶点之一[13]。本研究表明，OS 较单纯COPD 的脂联素水平更低，与传统炎症因子反应升高不同，说明相对于COPD，OS 不仅存在促炎作用增强，还存在抗炎作用减弱，这在目前国内外研究中鲜有报道，对药物干预OS 的炎症失调具有一定参考价值。近年来研究表明，脂联素与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化也相关[14]，因此，OS 患者脂联素降低提示该类患者较单纯COPD 患者还可能存在抗胰岛素抵抗作用和抗动脉粥样硬化作用减弱，故可能导致多种代谢紊乱加剧和心脑血管疾病风险增加，如更易发生糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等。脂联素降低可能的机制是：①OS 患者夜间反复缺氧和微觉醒，可导致交感神经系统活性增强，儿茶酚胺分泌增多，通过G（S）蛋白-PKA 依赖途径抑制脂联素基因表达[15]。②夜间低氧可活化核因子-κB，从而激活白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α，抑制过氧化物酶增生物激活受体介导的脂联素基因启动子[16]。8-异前列腺素F2α是脂质过氧化的产物，是氧化应激的理想指标之一。COPD患者丙二醛水平升高，提示COPD 与氧化应激相关[17]。本研究进一步表明OS 较单纯COPD 氧化应激反应更明显，提示OS 发病涉及氧化应激增强。基础研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征模型大鼠中丙二醛水平升高，超氧化物歧化酶水平降低，可能与缺氧导致中性粒细胞在肺内聚集、激活，释放大量活性氧相关[18]。因此，COPD 与OSAHS 并存加剧炎症反应及氧化应激的病理生理过程，且两者可以相互促进[19]，共同参与OS 的发生、发展。OS 患者可能由于肥胖、缺氧等原因，导致炎症异常加剧和氧化应激增强。另外，患者反复低氧伴间歇性呼吸暂停，使机体处于低氧-再氧合交替的状态，类似缺血再灌注损伤，将加重激活氧化应激及炎症反应[18]。

OS 患者不仅发病率较高，而且病死率也较高，但目前临床上对OS 认识不足，应引起重视。本研究为OS 的调节炎症及抗氧化治疗提供一定依据，对减少OS 的发生和进展具有重要的临床意义。由于样本量相对较小，具有一定局限性，今后需要多中心、大样本研究进一步验证。