血清缺氧诱导因子-α水平与妊娠期高血压疾病子宫动脉血流动力学参数的关系

杨燕　卢伟　刘明娟　方建红　李秀娟

[摘要] 目的 探討血清缺氧诱导因子-α（HIF-α）水平与妊娠期高血压疾病子宫动脉血流动力学参数的关系。 方法 选取2017年1月～2018年5月山东省青岛市城阳区人民医院（以下简称“我院”）收治的妊娠期高血压疾病患者100例作为观察组，并根据血压及并发症情况将其分为重度子痫前期组（n = 21）、子痫前期组（n = 35）、妊娠期高血压组（n = 44），另选取同期于我院正常体检的40名健康孕妇为对照组，采用酶联免疫吸附试验法检测血清HIF-α水平，采用彩色多普勒超声计算出血流动力学参数。比较各组血清HIF-α、血流动力学参数，采用Pearson相关性分析血清HIF-α与血流动力学参数的相关性。 结果 观察组受试者血清HIF-α、血流动力学参数均显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。重度子痫前期组、子痫前期组患者血清HIF-α、血流动力学参数均明显高于妊娠期高血压组（P < 0.05），且重度子痫前期组上述参数高于子痫前期组（P < 0.05）。经Pearson相关性分析显示，妊娠期高血压疾病血清HIF-α与搏动指数、阻力指数、收缩期峰值流速/舒张期峰值流速比值均呈正相关（r = 0.687、0.652、0.329，P = 0.000、0.000、0.012）。 结论 血清HIF-α在妊娠期高血压疾病中呈现高表达，且与子宫动脉血流动力学呈密切相关性，推测其可能参与妊娠期高血压疾病的发生、发展。

[关键词] 血清缺氧诱导因子-α;妊娠期高血压疾病;子宫动脉;血流动力学参数

[中图分类号] R714.24          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）05（c）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum hypoxia-inducible factor-alpha （HIF-α） level and uterine artery hemodynamic parameters in hypertensive disorders of pregnancy. Methods A total of 100 patients with hypertensive disorders of pregnancy admitted in Chengyang People′s Hospital of Qingdao City in Shandong Province （"our hospital" for short） from January 2017 to May 2018 were selected as observation group. According to blood pressure and complications， they were divided into severe preeclampsia group （n = 21）， preeclampsia group （n = 35）， pregnancy induced hypertension group （n = 44）. Another 40 healthy pregnant women who had normal physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. The serum level of HIF-α was detected by enzyme-linked immunosorbent assay， hemodynamic parameter was calculated by color Doppler ultrasound. The changes of serum HIF-α and hemodynamic parameter in each group was compared. The correlation between serum HIF-α and hemodynamic parameter was analyzed by Pearson correlation analysis. Results The level of serum HIF-α and hemodynamic parameters in observation group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The serum level of HIF-α and hemodynamic parameters in severe preeclampsia group and preeclampsia group were significantly higher than those in pregnancy induced hypertension group （P < 0.05）， and the above indexes in severe preeclampsia group were higher than those in preeclampsia group （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that the serum HIF-α level of hypertensive disorders of pregnancy was positively correlated with pulsatility index， resistance index， peak systolic velocity/diastolic peak velocity ratio （r = 0.687， 0.652， 0.329， P = 0.000， 0.000， 0.012）. Conclusion Serum HIF-α is highly expressed in hypertensive disorders of pregnancy and is closely related to uterine artery hemodynamics. It is speculated that HIF-α may participate in the occurrence and development of hypertensive disorders of pregnancy.

[Key words] Serum hypoxia-inducible factor-α; Hypertensive disorders of pregnancy; Uterine artery; Hemodynamic parameter

妊娠期高血压疾病是妊娠期的常见并发症之一，主要临床症状有高血压、水肿以及蛋白尿等，病情严重者会产生头痛、视力模糊、全身性痉挛，甚至昏迷[1]。据统计[2]，我国妊娠妇女有5%～10%患有妊娠期高血压疾病，因妊娠期高血压疾病致死的产妇占妊娠相关死亡总数的10%～16%，已成为我国孕产妇死亡的第二大原因。目前临床上常用的妊娠期高血压疾病预测方法有翻身试验、平均动脉压测定、血液流变学实验等，但效果均不甚理想[3]。目前妊娠期高血压的确切发病机制尚不十分明确，随着对此病的深入研究，胎盘血管内皮细胞受损以及滋养细胞浅着床学说得到了较多学者的认可，该学说认为孕妇妊娠早期时滋养细胞异常分化，导致子宫螺旋动脉重塑受限，加之血管活性物质分泌失衡，最终引发可滋养细胞浅着床以及胎盘缺血缺氧[4-5]。而血清缺氧诱导因子-α（HIF-α）作为激活缺氧反应基因转录的调节因子，在调节滋养细胞浸润方面发挥着重要作用，考虑可将其作为妊娠期高血压疾病的检测指标之一[6]。鉴于此，本研究通过检测HIF-α水平，并分析其与妊娠期高血压疾病子宫动脉血流动力学参数的关系，以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取山东省青岛市城阳区人民医院（以下简称“我院”）2017年1月～2018年5月收治的100例妊娠期高血压疾病患者作为观察组。纳入标准：①患者均符合第8版《妇产科学》[7]中有关妊娠期高血压疾病的相关诊断标准;②所有患者妊娠前均为月经正常者;③病例资料完整者;④患者及其家属知情本次研究并签署了同意书。排除标准：①合并有其他妊娠并发症者;②合并心肝肾等脏器功能不全者;③合并恶性肿瘤者;④精神障碍无法配合本次研究者;⑤既往有死胎、多胎以及死产妊娠史者;⑥妊娠前已有高血压病史者。本研究已通过我院医学伦理学委员会审核。观察组患者根据血压及并发症情况，将其分为妊娠期高血压组（n = 44）、子痫前期组（n = 35）、重度子痫前期组（n = 21），另选取同期于我院正常体检的40名健康孕妇为对照组，四组孕妇基本资料比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

1.2 方法

1.2.1 分组标准  妊娠期高血压疾病分组标准如下：①妊娠期高血压：妊娠20周后血压>140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），但产后3个月内血压恢复正常者;②轻度子痫前期：妊娠20周后血压>140/90 mmHg，同时伴有随机尿蛋白弱阳性或蛋白尿≥0.3 g/2 h，但产后3个月内血压恢复正常者;③重度子痫前期：妊娠20周后血压>160/110 mmHg，伴有随机尿蛋白阳性或尿蛋白≥2.0 g，但产后3个月内血压恢复正常者。

1.2.2 血清学检测  所有受试者于入院当天抽取空腹肘静脉血约4 mL，采用GF105B型高速离心机（上海浦东天本离心机械有限公司生产）进行离心分离，3000 r/min离心8 min，离心半径10 cm，分离取血清。采用酶联免疫吸附试验法检测血清HIF-α水平，试剂盒购自深圳晶美生物科技有限公司（生产批号：20170514），严格遵守试剂盒操作进行。

1.2.3 血流动力学参数检测  所有受试者采用ACUSON Sequoia 512型彩色多普勒超声行腹部检查，检查时，孕妇呈仰卧位，先常规检查胎儿发育情况、羊水等。随后探查胎盘，清晰显示子宫螺旋动脉后，血流与声束的夹角控制在15°内，获得满意多普勒血流频谱后停止，计算出血流动力学参数，包括收缩期峰值流速/舒张期峰值流速比值、搏动指数、阻力指数。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验;计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验;采用Pearson相关性分析各参数的相关性，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组、观察组受试者血清HIF-α、血流动力学参数比较

观察组受试者血清HIF-α、血流动力学参数均显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 不同亚组患者血清HIF-α、血流动力学参数比较

重度子痫前期组、子痫前期组患者血清HIF-α、血流动力学参数均明显高于妊娠期高血压组（P < 0.05），且重度子痫前期组上述参数高于子痫前期组（P < 0.05）。见表3。

2.3 相关性分析

經Pearson相关性分析显示，妊娠期高血压疾病患者血清HIF-α与搏动指数、阻力指数、收缩期峰值流速/舒张期峰值流速比值均呈正相关（r = 0.687、0.652、0.329，P = 0.000、0.000、0.012）。见图1。

3 讨论

妊娠期高血压疾病是产科最常见的并发症，是致死孕妇死亡、胎儿生长受限以及围生儿死亡的重要原因之一[8]。虽现如今临床已有大量的有关妊娠期高血压的基础类研究，但对于该病的病因及具体发病机制迄今尚无统一说法。多数研究均支持妊娠期高血压是多种细胞因子相互作用的结果，孕妇正常妊娠时，胚胎滋养细胞于妊娠10周时开始入侵至母体，包括侵入子宫肌层内1/3的螺旋动脉，导致机体血管扩张，足够的血流保证了胚胎及胎盘的需求。由此可以看出，血管重构在胚胎生长发育中的重要作用[9-11]。当孕妇处于高血压状态时，胚胎滋养细胞功能不全致使子宫蜕膜生理性血管重铸障碍，引起血清HIF-α升高[12]。HIF-α是目前唯一发现在特异性缺氧条件下发挥活性的一类转录因子，可调控转录多个靶基因，主要由α和β亚基组成，参与机体对缺氧的反应[13-14]。已有研究证实[15]，作为缺氧敏感调节因子的血清HIF-α在妊娠早期参与胎盘的血管重建。但现临床关于血清HIF-α于妊娠期高血压的病理特点报道尚不多见，本研究就此展开探讨，以期对临床诊治提供帮助。

本次研究结果显示，观察组受试者血清HIF-α、血流动力学参数均显著高于对照组。提示妊娠期高血压疾病患者血清HIF-α呈现较高状态，且子宫供血存在异常，与朱锦明等[16]的研究基本一致。妊娠早期时，胚胎滋养细胞种植于宫腔内，血供尚显不足，此时血清HIF-α已有一定的分泌水平，使胚胎耐受低氧环境，促进滋养细胞发育生长[17]。同时伴随着子宫血管增生，胚胎已处于高氧状态，正常孕妇体内血清HIF-α水平逐渐下降，而妊娠期高血压疾病血管处于痉挛状态，导致供血大幅度减少，局部组织缺血缺氧，诱发血清HIF-α合成分泌[18-20]。同时，正常孕妇受精卵着床后，滋养细胞入侵子宫螺旋动脉，使其血管扩张，血流阻力降低，血流速度加快。而妊娠期高血压疾病子宫动脉管腔狭窄，致使胎盘循环阻力增高，血流动力学参数异常。研究結果还显示，随着血压及并发症情况的加重，血清HIF-α、血流动力学参数均呈不断上升状态，提示血清HIF-α以及血流动力学参数均可反映妊娠期高血压病情的严重程度，分析其原因，随着孕龄的增加，滋养细胞浸润能力降低，而血清HIF-α又处于持续高表达状态，影响滋养细胞的分化以及植入能力，随着妊娠的继续，胚胎需求与胎盘灌注供给的矛盾日益加剧，胎盘缺血缺氧的同时，反过来作用于机体，引起细胞毒性损伤、血管通透性等一系列改变，进而导致血流动力学异常加剧，加重患者病情。同时研究经Pearson相关性分析显示，妊娠期高血压疾病患者血清HIF-α与血流动力学参数均呈正相关，再一次证实血清HIF-α水平可以反映妊娠期高血压疾病的病情严重程度。

综上所述，血清HIF-α在妊娠期高血压疾病中呈现高表达，且与子宫动脉血流动力学呈密切相关性，推测其可能参与妊娠期高血压疾病的发生、发展，有望成为临床风险的预测指标。

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（收稿日期：2018-11-16  本文编辑：李亚聪）