欧盟禁用饲料药物添加剂的历史和法规

王湘如赵 月冯家伟崔潞晴袁宗辉程古月黄玲利王玉莲彭大鹏王 旭戴梦红∗

（1．华中农业大学动物医学院，武汉430070；2．湖北省生猪健康养殖协同创新中心，武汉430070；3．国家兽药残留基准实验室（HZAU）／农业部兽药残留检测重点实验室，武汉430070）

欧盟自20 世纪50、60年代开始允许在动物饲料中使用抗生素。但随后的研究发现，抗生素作为饲料添加剂的广泛使用可促使病原菌对治疗用药物产生耐药性，如果这些耐药微生物转移到人，可能对人类健康构成潜在的危险。为此，1997年世界卫生组织（WHO）［1］和1998年欧洲联盟经济社会委员会（ESCEU）［2］指出，在食品动物中使用抗菌剂是一个公共卫生问题。理事会指令70／524 是欧盟最早的关于饲料添加剂的法规，发表于1970年12月14日，强调了监管的基本原则：只有那些在本指令中指定的添加剂才可以添加到饲料中，并且仅受本指令所列要求的限制。2003年欧洲议会和欧盟理事会条例（EC）No 1831／2003 替代70／524，对欧盟动物营养使用饲料添加剂要求做了详细的说明。饲料药物添加剂是一种添加了抗生素的特殊的添加剂，其使用条件由欧盟指令90／167／ EEC 指定。另外，指令2001／82 ／ EC 规定，任何可用于食品生产动物的兽药必须建立最大残留限量（MRLs），要考虑药物在处理过的动物食品中残留对公众健康可能产生的不利影响。基于以上法规，从饲料药物添加剂的安全性、最大残留限量、耐药性等方面考虑，欧盟陆续从动物饲料中允许的添加剂注册表中删除了一些兽药。本文将就欧盟饲料药物添加剂禁用清单和法规进行介绍，并对禁用历史及其对动物健康的影响进行概述。

1 欧盟饲料和饮水中禁用兽药清单和法规

从表1可以看出，欧盟对兽药的管理非常严格，在饲料中禁止使用的兽药往往以类别来区分，如激素类、β-兴奋剂类、硝基呋喃类、硝基咪唑类。另外抗菌促生长剂（Antimicrobial growth promoters，AGPs）全面禁止在饲料中添加使用，无论是抗菌药还是抗球虫药，只要是促生长用途的一律禁用。早期禁用的兽药主要是无最大残留限量的激素类、硝基呋喃类等，后期禁用的药物主要是基于药物对人的安全性和细菌产生耐药性来确定的，只要是在饲料中添加促生长类抗菌药可能增加动物源性细菌耐药性并给人类健康带来风险，全部禁止使用，如阿伏霉素、杆菌肽锌等。

2 欧盟饲料药物添加剂禁用的历史

自1940年青霉素问世以来，抗生素成为人和动物健康的重要保障。由于抗生素残渣或抗生素有促进动物快速生长的作用，所以抗生素作为饲料添加剂被广泛接受和应用。从1950年起就曾有数十种抗菌促生长剂（AGPs）在欧盟投入使用，如四环素、青霉素、螺旋霉素、维吉尼亚霉素、杆菌肽锌、泰乐菌素、黄霉素和阿伏霉素等以及化学合成的喹乙醇和卡巴氧。伴随着抗生素类促生长剂的广泛使用，由此带来的问题或争论也越来越受到人们的关注，主要是药物残留和耐药性问题。为此，1976年欧盟禁止在饲料中使用四环素类和青霉素类，1979年禁止竹桃霉素在饲料中添加（Castanon）［3］。1986年，瑞典基于食品安全的考虑，在没有充分证据的情况下，规定畜禽饲料中全面禁用饲用AGPs，成为世界上第一个不准使用AGPs 的国家（Wierup）［4］。1995年丹麦和挪威，1996年德国、1997年欧盟其他成员国禁止阿伏霉素。1998年1月丹麦和芬兰分别禁止使用维吉尼亚霉素和螺旋霉素饲料添加剂。随后，丹麦于2000年开始在畜禽饲料中全面禁用AGPs，抗生素只限于按处方用于治疗动物疾病。考虑到泰乐菌素可以共选择出大环内酯类耐药基因ermB与vanA，导致糖肽类耐药肠球菌的持续存在，因此，在饲料中禁用泰乐菌素和红霉素（2821／98／EC，从1999年1月1日起）。

1998年专家委员会的报告支持，“按哥本哈根的建议，欧盟从1999年起开始采取行动，已经有一些斯堪的纳维亚国家同意在2006年1月1日之前逐步（但最终完全）限制所有AGPs 的使用。在这方面，第一个欧盟立法禁止使用AGPs 于2003年引入（法规1831／2003／EC），并且2006年完成了禁止最后四种AGPs（莫能菌素，盐霉素，阿维拉霉素和黄霉素）使用的立法。”科学执行委员会（SSC）在1999年5月28日的意见中指出，应重视作生长促进剂的抗菌剂的使用，对被列入或可能被列入用作人药或兽药的类别（即：对治疗细菌感染的药物可能产生选择性的交叉耐药性的危害），这类抗菌剂的使用应尽快逐步停止，并且最终彻底取消。科学执行委员会于2001年5月10日和11日发表的对抗菌剂耐药性的第二个意见指出，需要有足够的时间使替代产品取代这类抗菌剂：“逐步停用的程序必须合理规划和协调，因为急躁的做法有可能导致对动物健康产生影响。”这样一来，有必要确定一个日期，在此日期之后现仍然准许作为生长促进剂使用的抗生素将被禁用，同时允许有足够的时间以开发替代这些抗生素的产品。还必须制定条款，以禁止再批准其他抗生素作为饲料添加剂使用。在抗生素作为生长促进剂被逐步停用的框架内，为保证对动物健康保护达到高水平，要求欧洲食品安全管理局在2005年以前负责审查关于替代物质以及管理、饲养和卫生等替代方法的研究开发进展情况。

表1 欧盟禁用兽药和饲料药物添加剂清单和法规Tab 1 List and regulations of the ban of veterinary drugs and medicated feed additives in European Union

续表

（EC）1831／2003 号法规提到，“除抗球虫剂或组织滴虫抑制剂以外，抗生素不得批准为饲料添加剂。” 在其“第11 款 逐步停用”中明确规定，2005年12月31日前除了抗球虫剂和组织滴虫抑制剂，抗生素仍可以销售并作为添加剂；从2006年1月1日起作为饲料添加剂的抗生素将从注册表中删除。也即从2006年1月1日，欧盟禁止黄霉素、阿维拉霉素、盐霉素和莫能菌素这最后四种抗生素作为促生长饲料添加剂使用，从法律上全面禁止促生长类抗生素在饲料中的使用。为了响应禁抗行动，欧洲某些畜牧发达国家（如荷兰），已经开始了更严格的现场处方用药的减量措施，比如荷兰行业协会规定从2011年9月份开始，不再允许饲料企业为养殖场定制加药饲料，对注册兽医师的年用药量进行记录、统计和评分，通过立法等强制手段，逐步减少抗生素总体用量。

3 欧盟禁用饲料药物添加剂的影响

3．1 积极影响 （EC）1831／2003 号法规对欧洲畜牧生产产生了显著的积极影响。逐步淘汰AGPs导致抗生素消耗大幅减少，细菌耐药水平下降。欧洲饲料中禁止添加抗菌促生长剂后，抗生素用量在瑞典、丹麦、挪威和芬兰分别减少了65%，47%，40%和27%，动物细菌抗生素耐药性的流行率也明显低于欧盟其他国家［5］。1992-2008年间，丹麦每公斤猪抗菌药物消耗量下降了50%以上，猪长期生产力也提高了［6］。一项针对丹麦、挪威和瑞典的研究显示，除了丹麦的仔猪，该禁令并没有导致每只动物更多地使用治疗性抗菌剂［7］，禁用AGPs 5，6 个月后从瑞士猪粪便中分离的肠球菌对大环内酯类、林可酰胺类和四环素的耐药性明显降低［8］。尽管欧洲AGPs 禁止使用后动物细菌感染性疾病增加，相应地用于食品动物的治疗性抗生素的使用显著增加，但动物中总的抗生素使用量减少［9］。2001年Wierup 也指出，在瑞典，由于禁令加上着重于疾病预防和正确使用抗菌剂，1986-1999年期间动物抗菌药物总使用量减少了约55%，并且抗菌素耐药流行率保持较低水平［4］。从1996年到2008年，丹麦的肉鸡和猪粪便中万古霉素耐药屎肠球菌在减少使用阿伏霉素后显著减少［10］。因此，人们认为，减少使用阿伏霉素不仅可以显著减少携带AGPs 耐药肠球菌的食品生产动物的数量，而且可以减少携带对几种人医临床上重要的抗菌药物耐药基因的宿主数量。同时丹麦肉鸡屎肠球菌对大环内酯类抗生素，特别是既用于治疗也用作AGP的泰乐菌素的耐药性降低，而且对阿维拉霉素的耐药性也降低［11］。这导致农场动物对其他AGPs 的耐药性总体下降，各国从人类分离的细菌对这些物质的耐药性总体下降。

禁止生长促进剂的使用结合良好的农场卫生环境，在饲料中不连续使用抗生素也可以使家禽饲养获得良好和有竞争力的生产结果［12］。此外，非抗菌物质作为与肠道微生物相互作用的替代物，包括酶［13］、益生元和益生菌［14］或酸化饮食［15］得到了更广泛的开发和应用。

3．2 不利影响 在瑞典，20 世纪80年代禁止AGPs 导致仔猪断奶后腹泻明显增加［16］。Casewell等认为，继1986年瑞典禁止所有的促生长抗菌剂用于食品动物，1997年欧盟禁止使用阿伏霉素，1999年禁止使用杆菌肽、螺旋霉素、泰乐菌素和维吉尼亚霉素大约3年后，尽管食品动物感染性疾病和治疗用抗菌药的量增加了，导致动物总体使用抗生素的量减少了，但人粪便中的获得性耐药肠球菌的分离率并没有减少［9］。他们指出，欧洲万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染人类的病例增加可能与万古霉素用于治疗人体中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的使用增加有关。他们认为，这些禁用的AGPs 具有重要的预防活性，如果撤销这些药物的使用，会使动物健康变得恶化，如由大肠杆菌和细胞内劳森菌引起的早期断奶仔猪的腹泻，体重减轻和死亡率增加，以及由梭菌引起的肉鸡坏死性肠炎。一篇出版物［17］也提供证据表明，在没有阿伏霉素选择性压力存在下，万古霉素耐药肠球菌（VRE）可能仍然存在于动物环境中。他们在使用更灵敏的定性分离程序时，发现在停止使用阿伏霉素后，仍然可以分离出VRE。2011年瑞典兽用抗菌素耐药性监测报告也发现了同样的现象。2010年，从瑞典七个屠宰加工场超过99%的肉鸡中收集了200 份盲肠内容物样品，其中68 份样品分离出具有可转移头孢噻肟抗性的大肠杆菌，12 株为CTX-M-1 基因型，56 株为CMY-2 型。而2007年瑞典的监测计划显示296 株肉鸡来源的头孢噻肟抗性大肠杆菌中有3 株为CMY-2 基因型［18］。事实上，在瑞典，头孢菌素类抗菌药并不用于肉鸡，因此，携带CTX-M-1 和CMY-2 基因型大肠杆菌的发生与动物中使用这类抗菌剂的选择压力无关。这种耐药性增加的现象同样发生在空肠弯曲杆菌中。与过去几年相比，2010年自瑞典屠宰场收集的肉鸡盲肠内容物中分离的空肠弯曲菌对喹诺酮类药物的耐药性有显著增加（从2001年的2%到2010年的21%）。但将其解释为通过使用抗菌药物选择耐药的理由并不充分，因为在瑞典喹诺酮类药物很少用于肉鸡生产［18］。

尽管如上所述早期确实有很多文献报道了AGPs 禁用后抗菌药使用量减少［5，7，9］，最近也有相关报道［19］，但禁令后更多的数据表明荷兰所关注的家畜多重 耐 药性并没有 下降［20］。2011年Geenen 等研究发现，1998年2月丹麦撤销抗菌促生长剂用于牛、肉鸡和育肥猪，以及1999年禁止在断奶仔猪中使用后，在这些动物中使用某些治疗性抗菌药，特别是猪四环素的使用量在随后的2年中有实质性地增加，相应地，四环素类药物的耐药性也增加［21］。在欧洲四环素被认为是超级耐药菌LA-MRSA ST398 在牛群中传播的一个重要因素［22］。禁止使用抗生素生长促进剂对食品动物生产成本也产生了负面影响。在丹麦，每头猪从出生到屠宰的生产成本增加了大约1．0 欧元，猪生产商之间差异很大。而在肉鸡生产中，禁令对动物健康和福利或生产经济没有显著的负面影响［5］。事实上，治疗性抗菌剂的使用量只是在近几年才有所下降，但是欧盟某些药物如大环内酯类、氨基糖苷类预混剂在治疗各种动物肠道疾病和猪肺炎时使用周期长达3～4 周的现状［23］说明，AGPs 禁用对耐药的影响是一件非常复杂的事情，并不容易阐述清楚。

有学者指出，事实上，抗菌促生长剂的使用选择出的耐药肠球菌和弯曲杆菌对人类健康的风险很小，而其使用对人类健康的益处在很大程度上被忽视，甚至遭到更多的指责［24］。禁用抗菌促生长剂还会导致另一个更严重的问题。不健康的动物，包括具有亚临床感染症状但仍作为食品的动物，其胴体比健康动物更有可能产生粪便污染。粪便污染的增加伴随着细菌污染的增加，这种污染可能通过食物链转移到人，尽管有足够的卫生和彻底的烹饪可望解决这一问题，但这种转移方式导致人感染的现象并不罕见。目前由于AGPs 的确切作用机制尚且未知，因此如何科学合理地评估撤销AGPs引起的后果还需论证。

4 展 望

总而言之，饲料中是否全面禁用抗生素以及欧盟饲料中禁用抗菌促生长剂这项禁令与对人类和动物健康的影响间的争论仍在继续。尽管辩论双方各执一词，但动物科学家和兽医们必须面对禁令带来的挑战，并努力将这些挑战转变成机会。最近，中国农业农村部畜牧兽医局公布的药物饲料添加剂退出计划（征求意见稿）中指出，2020年起将退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种，对既有促生长又有防治用途的品种，修订产品质量标准，删除促生长用途，仅保留防治用途。这份征求意见稿跟欧盟的规定相一致，并没有要求在动物养殖过程中全面禁止抗菌药的使用，也没有禁止兽药在商品饲料中添加使用，具有科学性和合理性。但同时我国的生猪和肉鸡养殖依然是中小规模占绝大比率，猪（鸡）舍设计的合理性、环境卫生状况以及管理水平等参差不齐，需要不断完善相配套的符合中国养殖现状的技术服务体系，确保不出现新的食品安全问题或者隐患。