经导管封堵卵圆孔未闭治疗偏头痛的安全性与有效性分析

肖家旺 王琦光 庚靖松 张端珍 张坡 陈火元 孟立立 朱鲜阳

偏头痛是一种临床常见、反复发作的原发性神经血管性疾病，为最致残的慢性疾病之一，严重程度等同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病，但其发病机制不明。1998年Del Sette等［1］发现41%先兆性偏头痛（migraine with aura，MA）及16%对照组患者存在右向左分流（right to left shunt，RLS）的卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），提出了偏头痛与PFO相关的观点。随着对PFO研究的不断深入，越来越多的研究表明偏头痛与PFO之间存在密切联系。国外报道偏头痛合并PFO的发生率为30%～40%，MA患者这一比例更是高达48%～70%［2-3］。自2000年Wilmshurst等［4］在封堵PFO预防减压病/卒中时，偶然发现可以减轻偏头痛症状或减少发作以来，对经导管封堵PFO治疗偏头痛进行了大量研究。因此，经导管封堵PFO可作为治疗偏头痛的手段之一，但临床疗效尚存一定争议。本研究回顾性分析偏头痛合并PFO患者行经导管封堵术后偏头痛的缓解程度，以评估经导管封堵PFO治疗偏头痛的临床疗效。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

选取2016年7月至2017年8月在北部战区总医院先心病内科住院并行经导管封堵PFO的46例偏头痛患者。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）头痛症状符合2013年修订的国际头痛学会提出的第三版偏头痛诊断标准（ICHD-ⅢR1）［5］，可分为MA与无先兆偏头痛（migraine without aura，MO）；（3）头痛症状反复发作未发现明确病因或药物治疗效果不佳；（4）经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）/经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）检查确诊PFO；（5）右心声学造影阳性，可见中量以上RLS；（6）成功行经导管封堵PFO；（7）颅脑CT或头磁共振检查未见与头痛相关器质性病变。

1. 2 检查方法

所有患者术前均行TTE联合右心声学造影检查，必要时行TEE检查明确PFO。采用飞利浦IE 33超声心动图诊断仪，经胸探头频率2～4 MHz，经食管探头频率4～7 MHz。操作者为经过专门训练的超声心动图医师。常规多切面探查，观察心脏的大小、结构及功能，排除明显心脏异常。右心声学造影检查时TTE选择心尖四腔切面，经左侧肘正中静脉弹丸式注射激活盐水（8 ml生理盐水＋1 ml空气＋1 ml回抽血液），当微泡进入右心时快速放松呼气（Valsalva动作） ，观察左心微泡显影情况。右心声学造影诊断PFO的征象：右心房显影后有“短暂”气泡进入左心房，（1）少量分流，微气泡1～10个/帧；（2）中量分流，微气泡11～30个/帧；（3）大量分流，微气泡大于30个/帧。显影时间在3～5个心动周期内，RLS多来源于PFO，超过5个心动周期多考虑为肺动静脉畸形通道［6］。

1. 3 偏头痛的评估

术前及术后进行头痛发作频率问卷、头痛影响测验-6（headache impact test-6，HIT-6）、偏头痛残疾程度评估问卷（the migraine disability assessment questionnaire，MIDAS）、视觉模拟疼痛评分（visual analogue scale/score，VAS）以评估症状的程度及缓解效果。HIT-6评分由6个问题组成，分别覆盖疼痛、社会角色功能、认知功能、心理异常及活力等方面，将头痛分为4个等级（范围36～78分）：无或轻度影响（36～49分）、中度影响（50～55分）、显著影响（56～59分）和严重影响（60～78分）［7］。MIDAS评分将因头痛而导致的工作、学习及社会活动这三类活动效率下降一半以上的天数累计起来计算分值，并根据分数高低将头痛的严重程度分为4级：轻微失能（0～5分）、轻度失能（6～10分）、中度失能（11～20分）和重度失能（≥21分）［7］。根据VAS疼痛分值将头痛分为轻度疼痛（≤3.5分）、中度疼痛（3.5～6.5分）以及重度疼痛（＞6.5分）［7］。根据术后每月偏头痛发作天数变化，将头痛缓解程度分为完全缓解（无头痛发作）、显著缓解（发作天数减少50%以上）、缓解（发作天数减少＜50%）以及无效（发作天数无变化）。

1. 4 经导管封堵术（图1）

图1 经导管封堵卵圆孔未闭 A．将端孔导管通过卵圆孔未闭送至左上肺静脉，再送入加硬导丝至末端；B．沿加硬导丝送入输送鞘管；C. 在卵圆孔未闭封堵器置入后经输送鞘管推注造影，未见对比剂通过房间隔；D．封堵器释放后影像（左前斜位50°＋头位20°），箭头所指为卵圆孔未闭封堵器

患者术前签署知情同意书，均采用美国AGA公司生产的PFO封堵器进行封堵，共有四种型号，分别为18/18 mm、25/18 mm、30/30 mm、35/25 mm。常规消毒、局部麻醉后穿刺右股静脉，送入动脉鞘管，常规行右心导管检查后将端孔导管通过PFO经左心房送至左肺上静脉，导入0.035 in（1 in=2.54 cm）260 cm长加硬钢丝，送入输送鞘管，选择合适的PFO封堵器并安装至输送杆上，在X线监测下将封堵器沿输送鞘管送至左心房，依次释放左心房盘面、腰部及右心房盘面，透视下观察封堵器形状及位置均良好，超声心动图证实封堵效果满意（原异常分流消失，二、三尖瓣未受累等），心电图监测无传导阻滞，释放封堵器。封堵器选择主要综合PFO大小、菲薄卵圆窝长度及与毗邻结构等因素， 使封堵器尽可能完全覆盖在卵圆窝且对毗邻结构未造成影响。若同时存在房间隔膨出瘤， 则根据膨出瘤基底部大小及房间隔长度考虑，选用尽可能将膨出瘤完全覆盖的型号。

1. 5 术后用药及随访

术后48 h内给予低分子肝素抗凝，100 U/（kg ·12 h），皮下注射；术后口服阿司匹林（100 mg，每日1次）＋氯吡格雷（75 mg、每日1次），3个月后改阿司匹林为3～5 mg/（kg · d）、每日1次，口服3个月。术后24 h，1、3、6个月复查超声心动图及心电图，在6个月时加做右心声学造影（图2）及偏头痛评估问卷。12个月时进行电话随访，记录头痛发作频率、HIT-6评分、MIDAS评分、VAS评分。

图2 经导管封堵PFO术前、术后右心声学造影 A．术前右心声学造影显示大量RLS；B～C．经导管封堵PFO术后6个月右心声学造影未见RLS以及可见少量RLS

1. 6 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0进行处理。正态分布计量资料用（x-±s）表示，术前、术后比较采用配对样本 t 检验；偏态分布计量资料用M（Q1，Q3）表示；计数及等级资料以率或构成比表示，术前、术后比较采用卡方检验。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 一般资料情况分析

46例患者中男性18例（39.1%），年龄42.5（24.0，60.0）岁，体重指数为24（17，31） kg/cm2，偏头痛病程10（2，40）年，偏头痛发作频率为（8.2±4.4）次/月，MA 8例（17.4%），MO 38例（82.6%）。46例患者中4例（8.7%）合并陈旧性脑梗死，1例（2.2%）出现短暂性脑缺血发作，6例（13.0%）合并房间隔膨出瘤，5例（10.9%）可见欧式瓣/希阿里氏网。入院前2例脑梗死患者长期应用阿司匹林等抗血小板药物，仍反复有偏头痛发作。TTE/TEE测量PFO最大直径（1.9±1.0）mm，术前右心声学造影示10例（43.5%）为中量RLS，36例（56.5%）为大量RLS。术前HIT-6评分为（66.1±5.9）分，5例（10.9%）为中度影响，1例（2.1%）为显著影响，40例（87.0%）为严重影响；术前MIDAS评分为（15.5±10.2）分，11例（23.9%）为轻微失能，9例（20.0%）为轻度失能，10例（21.7%）为中度失能，16例（34.8%）为重度失能；术前VAS评分为（7.0±1.4）分，20例（43.5%）为中度疼痛，26例（56.5%）为重度疼痛。

2. 2 患者手术安全性情况

46例患者均成功行经导管封堵PFO，应用封堵器类型分别为18/18 mm 4例（8.7%），25/18 mm 31例（67.4%），30/30 mm 5例（10.9%），35/25 mm 6例（13.0%）。除术中有一过性房性早搏、房性心动过速、置入封堵器后早期引起的胸闷、心慌等不适外，围术期及术后12个月随访期均未出现血栓/空气栓塞、穿刺部位血肿、股动静脉瘘、心脏压塞、封堵器移位及脱落、心律失常等并发症。

2. 3 手术前后偏头痛的比较

PFO封堵术后6个月、12个月后患者偏头痛发作频率［（2.7±2.3）次／月、（2.1±2.4）次／月］、HIT-6评分［（44.0±6.7）分、（42.7±7.2）分］、MIDAS评分［（5.5±4.5）分、（4.6±5.0）分］、VAS评分［（2.1±2.1）分、（1.9±2.1）分］，与基线水平比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表1）。术后6个月复查右心声学造影仅3例仍有少量RLS。经导管封堵PFO术后12个月患者偏头痛缓解程度分别为：20例（43.5%）完全缓解（MA 4例，MO 16例），17例（37.0%）显著缓解（MA 2例，MO 15例），5例（10.9%）缓解（MA 1例，MO 4例），4例（8.7%）无效（MA 1例，MO 3例），总体缓解率为91.4%，MA 7例（87.5%），MO 35例（92.1%，35/38），MA与MO患者比较差异无统计学意义（P=0.879）。

表11 46例患者PFO封堵术前后偏头痛发作频率、HIT-6评分、VAS评分、MIDAS评分比较（x-±s）

3 讨论

偏头痛是一种以反复发作的单侧搏动性头痛为特点的常见慢性疾病。然而，偏头痛的发病机制复杂，尚无一种学说可以完全解释偏头痛的发病原因。近年来有研究显示偏头痛患者心内RLS的患病率显著高于正常人群，PFO可作为通过化学触发物质与易感人群神经受体相互作用的通道［2，8］。有人推测PFO导致偏头痛的机制为［6］：（1）静脉微血栓矛盾栓塞；（2）化学物质如5-羟色胺等未经肺循环清除。这些微血栓或化学物质可导致短暂神经功能障碍，从而出现偏头痛的临床表现。多项研究显示，部分PFO伴偏头痛患者经导管封堵PFO后，可使偏头痛发作频率完全或显著减少［9-12］。本研究中总体缓解率达91.4%，证实选择合适的患者行经导管封堵PFO能使偏头痛治疗更为有效。

偏头痛常常给患者的日常生活带来严重影响，评估其严重程度有助于全面了解疾病对患者生理、心理和社会生活等方面的影响，也有助于选择治疗方式以及后期随访评估。目前常用的偏头痛评估工具包括VAS评分、HIT-6评分及MIDAS评分，分别从头痛程度、失能程度评估偏头痛对患者的影响。本研究中87.0%患者偏头痛评估为重度疼痛，严重影响工作、生活质量，入选的PFO合并严重偏头痛患者均通过右心声学造影证实存在中量以上RLS，均成功接受经导管封堵PFO，除术中有一过性房性早搏、房性心动过速、置入封堵器后早期引起胸闷、心慌等不适外，围术期及术后随访期间均未见心脏压塞、封堵器移位/脱落、恶性心律失常、血栓栓塞等并发症发生，安全性较高。从疗效方面来看，与治疗前相比，经导管封堵PFO术后所有患者的偏头痛发作频率、持续时间及头痛程度（HIT-6评分、MIDAS评分、VAS评分）均显著改善，提示经导管封堵PFO也许可有效缓解偏头痛患者的头痛症状。

研究报道经导管封堵PFO治疗偏头痛疗效差别较大，MA 28.6%～92.3%可治愈，4.17%～64.3%改善；MO 13.6%～82.9%治愈，0～68.2%改善［13-15］。本研究经导管封堵PFO术后12个月患者偏头痛总体缓解率为91.4%，MA 87.5%，MO 89.5%；其中43.5%完全缓解，37.0%显著缓解，10.9%缓解，8.7%无效。分析本研究偏头痛缓解率高的原因有：（1）PFO合并RLS是其重要的病理基础，偏头痛与RLS分流量大小显著相关，尤其是大量RLS对偏头痛的发生具有重要意义。本研究选取均为右心声学造影提示静息状态或Valsalva动作后伴有中量以上RLS患者，绝大部分为大量RLS（36例，78.3%），可能这些患者在日常生活中更易发生偏头痛，因而经导管封堵PFO后治疗偏头痛疗效更明显。（2）封堵器的机械作用以及封堵器的内皮化最终会完全闭合房间异常通道。一般置入后2～3个月可完全内皮化，理论上经导管封堵术后时间越长，封堵器内皮化程度越好。然而，内皮化过程还与所选封堵器大小及贴合程度有关。封堵器选择过大时封堵器不能完全复形达到有效贴合，影响内皮化进程，容易出现封堵器内残余分流，当然，这些都需要高超的超声心动图技术的支持以及对PFO解剖结构特征的充分评估。本中心长期从事先天性心脏病的介入治疗，对于封堵器的选择以及置入过程均有着丰富的经验，所选封堵器型号及置入后两侧伞盘贴合程度更高，术后6个月右心声学造影仅3例患者有少量RLS。因此，封堵器表面内皮化程度越好，偏头痛症状改善越明显。本研究应用封堵器均为Amplatzer PFO专用封堵器，封堵器选择方法包括：①为防止封堵器选择过大，影响封堵效果，解剖结构简单的PFO占介入治疗45%，因此67.4% PFO患者选择25/18 mm中等大小封堵器；若牵拉试验时很容易将左心房伞拉入右心房，则需更换更大型号。②具备以下特征的PFO患者则直接选择35/25 mm封堵器，包括长隧道型PFO、继发房间隔特别肥厚、粗大的主动脉根部凸出并紧靠PFO、巨大房间隔膨出瘤可能发生血栓栓塞时［6］。③对于巨大PFO，可尝试选择房间隔缺损封堵器。无论何种类型封堵器，都需要特别关注左、右伞盘对主动脉以及房室瓣的距离，防止发生主动脉及瓣膜的磨蚀。（3）对于经导管封堵PFO患者术后常规服用氯吡格雷和阿司匹林，这些药物的应用也可能对偏头痛发作有一定的预防及治疗作用，进一步增加经导管封堵PFO术后偏头痛的缓解率，对日常生活的影响程度明显降低。有研究表明，阿司匹林和氯吡格雷联合治疗房间隔缺损封堵术后头痛患者，可以使头痛发作频率减少50%以上，也可以使术后偏头痛发生率减少［16］。而Saver等［17］总结25项临床研究，其中11项研究支持抗血小板药物可以预防和减少术后偏头痛的发作，由于偏头痛患者PFO导致的脑动脉血管活性物质沉积现象可以通过经导管封堵PFO来进行控制，但已发生的对脑动脉的影响并未消除，进行手术治疗的同时，给予药物治疗仍是十分必要的。（4）入选患者绝大多数为重度偏头痛，严重影响学习、工作和生活质量。本研究HIT-6评分87.0%为严重影响，MIDAS评分 56.5%为中重度失能，VAS评分均为中重度疼痛。本研究患者中高达56.5%为重度疼痛，而且绝大部分（78.3%）为大量RLS，因此，PFO封堵术后偏头痛部分或者完全缓解率较高。

虽然基于RESPECT研究［18］中经导管封堵PFO在预防再发卒中方面明显获益，美国药品食品监督管理局已于2016年10月批准Amplatzer PFO封堵器可用于降低PFO复发性卒中风险，但是近年来关于经导管封堵PFO治疗偏头痛的三项多中心、随机对照试验——STARFlex封堵器介入治疗偏头痛的MIST研究［9］、先兆偏头痛患者经皮卵圆孔封堵术的PRIMA研究［10］以及评估经导管封堵PFO对合并偏头痛和PFO患者头痛发生率作用的前瞻性随机对照研究（PREMIUM研究）［11］均未得到一致的阳性结果。因此，指南中尚未推荐经导管封堵PFO作为偏头痛的常规治疗方法。尽管如此，根据本中心的经验，对于频繁发作、严重影响生活的顽固性偏头痛，对患者仔细评估后，短期药物治疗联合经导管封堵PFO可作为治疗方案的选择之一。严格把握经导管封堵PFO适应证，遵守介入手术规范，则通过经导管封堵PFO治疗偏头痛的方法安全、有效。但是，本研究也存在一些不足：观察例数较少，缺乏随机性和对照组，且回顾性研究存在回忆偏倚。因偏头痛发生机制复杂，PFO与偏头痛的关系以及封堵的疗效仍需要进行更为严谨的大样本随机对照研究，为经导管封堵PFO治疗偏头痛提供更为有利的循证医学证据。