不同抗血小板治疗策略对急性ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉血流及预后的影响

金彦彦 白融 叶明 艾辉 曾玉杰 聂绍平

现行急性冠状动脉综合征管理指南及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）指南均推荐阿司匹林联合一种P2Y12抑制药作为双联抗血小板治疗［1-3］。替格瑞洛是一种新型的具有多效性的P2Y12抑制药，吸收迅速，能够可逆地结合血小板上的P2Y12受体，抑制腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）诱导血小板聚集，发挥抗血小板的作用［4］。此外，在体外和动物实验中，发现替格瑞洛还可能通过抑制红细胞对腺苷的摄取，升高细胞外腺苷的浓度，并且产生一系列腺苷介导的生物学效应如抑制血小板聚集、舒张血管、保护心肌等［5-6］。急诊PCI术及时开通梗死相关血管、恢复远端心肌灌注，是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者最重要的治疗措施之一。接受急诊PCI术的STEMI患者中13%～15%出现慢血流/无复流，导致患者左心室功能下降，是死亡率增加的独立预测因素［7］。本研究旨在探讨替格瑞洛介导的内源性腺苷是否能改善行急诊PCI术的STEMI患者冠状动脉血流情况及预后。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

入选2016年11月至2017年11月于北京安贞医院接受急诊PCI术的STEMI患者506例。STEMI诊断标准（具备以下两项指标即可）：（1）胸痛持续时间超过30 min；（2）心电图相应导联ST段抬高≥0. 1 mV；（3）心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI） 阳性。排除标准：年龄＜18岁者，肾衰竭患者（血清肌酸酐＞3 mg/ml），对比剂（或其他研究药物）禁忌证患者，起搏节律、频发室性异位心律、左束支传导阻滞、预激综合征患者，补救性PCI或冠状动脉旁路移植术后患者，支架内血栓形成患者，无法明确罪犯血管和左主干病变患者，感染性疾病、结缔组织病、肝功能不全、肿瘤患者，无法联系及进行随访的患者。排除46例，最终入选460例。按照急诊PCI术前接受的不同抗血小板治疗策略分为低负荷氯吡格雷组169例、高负荷氯吡格雷组138例和替格瑞洛组153例。

1. 2 收集患者资料

记录患者年龄、性别、血压、再灌注时间、血糖、生化指标、病史情况、冠状动脉病变情况及急诊PCI术后即刻血流情况等。患者急诊PCI术后均住院治疗。在急诊PCI术前完善18导联心电图检查，采集血样分别检测白细胞计数（white blood cell，WBC）、血小板计数（blood platelet，PLT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、肌酸酐（creatinine ，Cr）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）、空腹血糖（fasting blood sugar，GLU）、尿酸（uric acid，UA）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肌钙蛋白Ⅰ （cardiac troponinⅠ，cTnI）及肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）。行急诊PCI术前完成超声心动图检查，记录左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室舒张末期内径及左心室收缩末期内径。

1. 3 分组情况

发病12 h内，经家属知情同意后准备行急诊PCI手术的STEMI患者入院后均立即给予负荷剂量阿司匹林300 mg，维持100 mg、每日1次。按照患者口服P2Y12抑制药情况分为：低负荷氯吡格雷组患者入院后立即给予负荷剂量氯吡格雷300 mg，维持75 mg、每日1次；高负荷氯吡格雷组患者入院后立即给予负荷剂量氯吡格雷600 mg，维持75 mg、每日1次；替格瑞洛组患者入院后立即给予替格瑞洛180 mg，维持90 mg、每日2次。右桡动脉Allen’s 试验阳性患者采取右桡动脉入径，右桡动脉Allen’s 试验阴性患者采取右股动脉入径。造影采用日本泰尔茂公司的5 F OUTLOOK多功能造影管，治疗采用美国美敦力公司的6 F JL、JR指引导管。根据造影结果给予DIVER CE血栓抽吸导管、适合的球囊预扩张并选择合适的直径支架，进行支架置入术。

1. 4 诊断标准及相关定义

PCI术后慢血流/无复流的定义［8］：由两位或两位以上有经验的介入医师进行判断，即指PCI术时血管造影显示：心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis myocardial infarction，TIMI）血流分级≤Ⅱ级 ，TIMI血流Ⅲ级但心肌灌注显影（TIMI myocardial blush grades，TMBG）＜Ⅱ级，排除影响血流的血栓、栓塞、夹层瘤、痉挛等情况。TIMI血流分级标准： 0级，闭塞远端血管无前向血流灌注；Ⅰ级，病变远端血管有前向血流灌注，但不能充盈远端血管床；Ⅱ级，经三个以上心动周期后病变远端血管才完全充盈；Ⅲ级，在三个心动周期内完全充盈远端血管。主要不良心脑血管事件（major adverse cardiacand cerebrovascular events，MACCE）包括：再发心肌梗死、心力衰竭、卒中及靶血管再次血运重建。

1. 5 统计学分析

所有数据采用SPSS13.0软件进行统计分析。正态分布计量资料用均数±标准差（x-±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料数据用率或百分比表示，组间比较采用卡方检验。将组间比较有统计学意义及可能存在的危险因素如心脏功能、年龄、病变支数等纳入logistic回归分析，进行Spearman相关性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组患者一般临床情况比较（表1）

三组患者在性别、年龄、体重、进入医院大门至球囊扩张时间（门-球时间）、高血压病、糖尿病、外周血管疾病、陈旧性心肌梗死、吸烟、饮酒、既往血运重建方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2. 2 三组患者术前生化及超声心动图指标比较（表2）

三组患者WBC、PLT、Hb、Cr、TG、LDL-C、HDL-C、TC、CRP、NT-proBNP、GLU、UA 、HbA1c、cTnI及CK-MB指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。三组患者左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径及LVEF比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2. 3 三组患者冠状动脉病变情况比较（表3）

三组患者心肌梗死部位、术前TIMI血流分级、靶血管及病变支数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。三组患者慢血流/无复流发生率比较，差异有统计学意义（P=0.047），低负荷氯吡格雷组患者慢血流/无复流发生率显著高于替格瑞洛组患者（21.3%比11.8% ，P=0.022），差异有统计学意义；低负荷氯吡格雷组患者慢血流/无复流发生率高于高负荷氯吡格雷组患者（21.3% 比 13.8%，P=0.087），高负荷氯吡格雷组患者慢血流/无复流发生率高于替格瑞洛组患者（13.8% 比11.8%，P=0.097），但差异均无统计学意义。

表11 三组患者一般临床情况比较

表22 三组患者术前生化及超声心动图指标比较（-x± s）

2. 4 三组患者PCI术中、术后相关情况比较（表4）

三组患者术中血栓抽吸患者比例、术后Cr、术后TIMI血流分级比例、院内MACCE发生率、新发心房颤动发生率及住院时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。三组患者院内死亡率比较，差异有统计学意义（P=0.034），低负荷氯吡格雷组患者显著高于替格瑞洛组患者（4.1% 比 0.7%，P=0.043），显著高于高负荷氯吡格雷组患者（4.1%比0.7% ，P=0.045），差异均有统计学意义；高负荷氯吡格雷组患者与替格瑞洛组患者比较（0.7% 比0.7% ，P=0.077），差异无统计学意义。

2. 5 院内死亡危险因素分析（表5）

将可能的危险因素纳入logist多因素回归分析发现，慢血流/无复流（OR 12.562 ，95%CI 2.975～53.035，P=0.001）是接受急诊PCI术的STEMI患者院内死亡的独立预测因素。Spearman’s相关性分析发现，慢血流/无复流和双联抗血小板策略密切相关（r= -0.104，P=0.018）。

表3 三组患者冠状动脉病变情况比较［例（%）］

表4 三组患者PCI术中、术后相关情况比较

3 讨论

目前临床广泛应用的P2Y12抑制药为氯吡格雷，但是，氯吡格雷发挥作用需要经过两级肝酶代谢，起效慢，与血小板受体的结合不可逆，且在个体间具有广泛的可变性，使部分患者产生氯吡格雷抵抗，增加了不良心血管事件发生率［9-10］。替格瑞洛是一种新型的具有多效性的P2Y12抑制药，吸收迅速，能够可逆地结合血小板上的P2Y12受体，抑制ADP诱导的血小板聚集，发挥抗血小板的作用［4］。PLATO研究［11］表明，在急性冠状动脉综合征患者中替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低心血管死亡终点事件发生率，且不增加致命性出血风险。一项大规模研究发现，在急性冠状动脉综合征患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低死亡率、心肌梗死、卒中风险，且不增加出血风险［12］。一项来自韩国的研究发现，STEMI患者行PCI术，与氯吡格雷相比，替格瑞洛并未降低缺血事件发生率，却增加了出血并发症发生率［13］。本研究发现低负荷氯吡格雷组患者院内死亡率显著高于替格瑞洛组患者（4.1% 比 0.7% P=0.043）差异有统计学意义，而高负荷氯吡格雷组患者与替格瑞洛组比较，差异无统计学意义。

急诊PCI术及时开通梗死相关血管、恢复远端心肌灌注，是STEMI患者最重要的治疗措施之一。急诊PCI术中出现慢血流/无复流，其发生机制十分复杂：内皮细胞缺血性损伤；氧自由基介导的微血管损伤；炎症反应导致微血管结构破坏，通透性增强；梗死区心肌-组织水肿，压迫微血管；微血栓、斑块碎片等堵塞微血管；白细胞激活后黏附、淤积在微血管，以上病理改变最终导致了心肌微循环障碍，进而致使心肌再灌注不良［13-17］。本研究中亦证实，慢血流/无复流（OR 12.562，95%CI 2.975～53.035，P=0.001）是行急诊PCI术的STEMI患者院内死亡的独立预测因素。

表5 院内死亡的危险因素

在体外和动物实验中，发现替格瑞洛还可能通过抑制红细胞对腺苷的摄取，升高细胞外腺苷的浓度，并且产生一系列腺苷介导的生物学效应，如抑制血小板的聚集、舒张血管、保护心肌等［5-6］。腺苷参与短暂性冠状动脉闭塞后的充血反应。替格瑞洛促进红细胞释放腺苷、抑制红细胞摄取腺苷的作用可能对内源性腺苷生理反应起放大作用，从而增加腺苷诱导的冠状动脉微循环血流，通过非抗血小板活性机制发挥药理学效应［18］。有研究显示，替格瑞洛药效学优势及临床获益不仅与强效的P2Y12受体抑制作用有关，也获益于腺苷介导的临床多效性［19］。一项关于急性冠状动脉综合征患者的Meta分析［20］发现，腺苷能够降低PCI术后慢血流/无复流发生率，甚至减少心肌梗死面积。四种腺苷受体都具有一定的心脏保护功能，其中腺苷受体A1和A3主要在缺血时起保护作用，而A2A和A2B于再灌注时起保护作用［21］。在缺血大鼠再灌注前给予替格瑞洛，无论是急性负荷给予还是慢性给药4周还是联合给药，都可以减少大鼠心肌再灌注损伤，改善心功能［22］。而氯吡格雷除了相同程度的血小板抑制作用外，并无此作用。 此外，替格瑞洛也可抑制ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩，从而降低栓塞性血管痉挛，或促进栓塞后心肌的再灌注；而高负荷氯吡格雷却无此作用［23］。本研究发现，低负荷氯吡格雷组患者慢血流/无复流发生率显著高于替格瑞洛组患者（21.3% 比11.8%， P=0.022），差异有统计学意义；低负荷氯吡格雷组患者慢血流/无复流发生率高于高负荷氯吡格雷组患者（21.3% 比 13.8%，P=0.087），高负荷氯吡格雷组患者慢血流/无复流发生率高于替格瑞洛组患者，但差异均无统计学意义。慢血流/无复流与双联抗血小板策略密切相关（r= -0.104，P=0.018）。在行急诊PCI术的STEMI患者中，与低负荷氯吡格雷相比，替格瑞洛可能通过减少慢血流/无复流，从而降低院内死亡率。

虽然在本研究行急诊PCI术的STEMI患者中，与低负荷氯吡格雷相比，替格瑞洛可能通过减少慢血流/无复流，从而降低院内死亡率，但这一情况并没有在高负荷氯吡格雷组中观察到。本研究为回顾性研究且并未对患者进行腺苷浓度的检测，因而替格瑞洛是否能够通过增加内源性腺苷的效应从而减少慢血流/无复流，继而降低院内死亡率，还需前瞻性研究进一步证实。