桃红四物汤加味治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察

张嘉豪， 郑朝阳， 庞琳蓉

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的并发症之一，主要表现为下肢麻木、疼痛、感觉异常等[1]。我国目前约有糖尿病患者1.1亿，患病率约为11.6%，位居世界第一位，其中60%～90%患者合并DPN[2]。随着生活方式的改变，DPN的发生率呈现上升的趋势。DPN不仅可以影响患者神经运动和感觉异常，而且可以引起下肢循环障碍，进展为糖尿病足，导致下肢溃烂、坏死，是糖尿病患者致死、致残的最主要原因之一[3]。DPN不仅严重影响患者躯体健康和生活质量，而且对社会和家庭造成沉重的负担。因此，早期积极防治DPN具有重要的意义。现代医学治疗DPN主要以控制血糖、改善循环和营养神经为主，虽然可以改善症状，缓解疼痛，但是未能根治DPN[4]。DPN属于中医学“消渴病痹症”，其主要病机为气阴两虚，瘀血阻络。根据本病的病机特点，本研究采用在桃红四物汤基础上加黄芪、党参等化裁治疗，以发挥益气养阴、活血化瘀、通络止痛之功效。本课题组通过观察患者治疗前后中医证候评分、多伦多临床评分系统（toronto clinical scoring system，TCSS）评分、神经病变主观症状评分（TSS）、正中神经和腓总神经的运动（MNCV）和感觉（SNCV）传导速度、血液流变学指标、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltranspetidase，GGT）、谷胱甘肽过氧化物（glutathione peroxidase，GSH-Px）的变化情况，探讨桃红四物汤加味治疗DPN的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2016年1月至2018年8月广州中医药大学第一附属医院内分泌科门诊或住院部收治的126例DPN患者为研究对象。根据SPSS 21.0软件产生的随机列表将患者随机分为对照组和中医组，每组各63例。本研究通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的审核批准，所有患者均自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 DPN诊断标准 参照《中国2型糖尿病防治指南》[2]中的相关诊断标准制定。

1.2.2 中医辨证标准 参照《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南》[5]的辨证标准，证型为气阴两虚、瘀血阻络证。主症：肢体麻木，时有刺痛、夜间痛甚，神疲倦怠，气短懒言；次症：五心烦热，口干多饮，小便频数，大便干结，腰膝酸软，舌暗红，苔少，边有瘀斑瘀点，脉细数无力。

1.3 纳入标准 ①年龄30～70岁；②符合上述DPN诊断标准和气阴两虚、瘀血阻络的中医辨证标准；③自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①年龄＜30岁或＞70岁的患者；②干燥综合征、格林巴利综合征、脊柱病变等引起的周围神经病变患者；③合并有严重心脑血管疾病及心、肺、肝、肾功能不全和造血系统等疾病的患者；④属于1型糖尿病、妊娠糖尿病等其他类型的糖尿病患者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥皮肤破损严重，不适合熏洗，或有溃烂、坏疽者；⑦合并糖尿病酮症酸中毒等严重急性并发症患者；⑧对药物存在严重的过敏反应者。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗[2]所有患者在严格控制饮食、规律运动的基础上给予口服降糖药和（或）皮下注射胰岛素等基础治疗，严格控制空腹血糖在4.4～7.1 mmol/L，餐后2 h血糖在4.4～11.1 mmol/L之间。

1.5.2 对照组 在基础治疗的同时给予硫辛酸注射液治疗。用法：硫辛酸注射液（北京四环科宝制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20053402；规格：300 mg/支）600 mg+250 mL生理盐水静脉滴注，每天1次，连续治疗3周。

1.5.3 中医组 在对照组治疗的基础上加用桃红四物汤加味内服联合熏洗治疗。中药处方：当归15 g、熟地黄15 g、川芎15 g、白芍15 g、桃仁15 g、红花15 g、党参20 g、黄芪20 g。（1）内服：每日1剂，煎煮2次，每次煎取150 mL，两次药液混合后分早晚两次温服。（2）熏洗：每日1剂，上述中药加水5 000 mL煎取3 000 mL，室内常温下待药液温度下降至70℃，双下肢置于药液上进行熏蒸15 min，当温度降至45℃时，双足置于药液中浸泡30 min，每天1次，连续治疗3周。

1.6 观察指标及疗效评价

1.6.1 疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中的疗效评价标准。显效：症状及体征基本消失，跟腱反射恢复，神经传导速度增加＞5 m/s；有效：症状及体征改善，跟腱反射改善，神经传导速度增加＜5 m/s；无效：症状及体征无改善甚或加重，神经传导速度无变化。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.6.2 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，对2组患者治疗前后的气阴两虚、瘀血阻络的中医证候进行评分，其中主症根据无、轻、中、重分别计为0、2、4、6分，次症分别计为0、1、2、3分。

1.6.3 运动（MNCV）和感觉（SNCV）传导速度 分别于治疗前后采用海神肌电图诱发电位仪检测2组患者正中神经、腓总神经的运动传导速度和感觉传导速度。

1.6.4 多伦多临床评分系统（TCSS）和神经病变主观症状问卷（TSS）评分[7]分别于治疗前后观察2组患者TCSS评分和TSS评分的变化情况。TCSS评分包含神经症状、神经反射与感觉功能3个维度，TSS评分包含麻木、刺痛、烧灼感及感觉异常4个维度，分数越高，均表示神经损伤越严重。

1.6.5 实验室指标 检测2组患者治疗前后全血低切黏度（LSV）、全血高切黏度（HSV）、血浆黏度（PV）、血细胞比容（HCT）、血小板聚集率等血液流变学指标和血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（T-AOC）水平的变化情况。

1.7 统计方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差(-x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 对照组63例患者中，男39例，女24例；年龄42～70岁，平均（56.36±12.36）岁；糖尿病病程5～16年，平均（8.69±3.85）年；DPN病程2～6年，平均（3.42±1.16）年；空腹血糖8.43～16.52 mmol/L，平均（11.25±3.54）mmol/L，糖化血红蛋白 7.93%～14.61%，平均（10.38±2.62）%。中医组63例患者中，男40例，女23例；年龄40～68岁，平均（58.12±15.76）岁；糖尿病病程6～15年，平均（8.27±3.26）年；DPN病程1～8年，平均（4.12±1.56）年；空腹血糖8.69～17.21 mmol/L，平均（12.18±4.75）mmol/L，糖化血红蛋白8.63%～16.82%，平均（11.25±4.18）%。2组患者的性别、年龄、病程、空腹血糖、糖化血红蛋白等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较 表1结果显示：治疗3周后，中医组的总有效率为90.48%，对照组为77.78%，组间比较，中医组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组患者治疗前后MNCV、SNCV比较 表2结果显示：治疗前，2组患者的腓总神经和正中神经的MNCV、SNCV比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者的腓总神经和正中神经的MNCV、SNCV均较治疗前明显改善（P＜0.05），且中医组的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.4 2组患者治疗前后中医证候评分、TCSS评分和TSS评分比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的中医证候评分、TCSS评分和TSS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者的中医证候评分、TCSS评分和TSS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且中医组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 2组患者治疗前后血液流变学指标比较 表4结果显示：治疗前，2组患者的LSV、HSV、PV、HCT和血小板聚集率等血液流变学指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者的LSV、HSV、PV、HCT、血小板聚集率等血液流变学指标均较治疗前明显降低（P＜0.05），且中医组的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后MNCV、SNCV比较Table 2Comparison of MNCV and SNCV in the two groups before and after treatment[-x±s，V/（m·s-1）]

表3 2组患者治疗前后中医证候评分、TCSS评分和TSS评分比较Table 3 Comparison of TCM symptom scores，TCSS scores and TSS in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.6 2组患者治疗前后MDA、SOD、T-AOC、GGT、GSH-Px水平比较 表5结果显示：治疗前，2组患者的MDA、SOD、T-AOC、GGT、GSH-Px水平，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者的MDA、GGT均较治疗前明显降低，SOD、T-AOC、GSH-Px均较治疗前明显升高（P＜0.05），且中医组对MDA、GGT水平的降低作用和对SOD、T-AOC、GSH-Px水平的升高作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者治疗前后血液流变学指标比较Table 4 Comparison of hemorheological indexes in the two groups before and after treatment (-x±s)

3 讨论

表5 2组患者治疗前后MDA、SOD、T-AOC、GGT、GSH-Px水平比较Table 5 Comparison of MDA，SOD，T-AOC，GGT and GSH-Px levels in the two groups before and after treatment (-x±s)

糖尿病周围神经病变（DPN）是2型糖尿病最主要的慢性并发症之一，可以引起足部溃疡、坏疽等，是糖尿病患者致死、致残的最主要原因之一，不仅严重影响患者的身心健康和生活质量，而且还造成沉重的医疗负担。研究[8]表明，氧化应激反应在DPN的发生、发展中起到重要的作用。氧化应激是指机体内氧化和抗氧化失衡，导致组织损伤的现象。糖尿病患者机体处于长期高血糖的状态，促进内源性和外源性的氧化物质增加，提高活性氧的水平，导致氧化和抗氧化失衡，形成氧化应激状态。氧化应激可以通过激活细胞凋亡通路、抑制细胞色素氧化酶的活性，从而阻止葡萄糖代谢、减少生长因子和神经递质的释放、引起神经血流量减少和神经细胞内皮功能障碍等途径，导致神经细胞凋亡，介导神经病变[9]。抗氧化物质可以通过清除氧化物质而延缓神经病变的进展。GGT和MDA参与氧化应激多个阶段，通过引起脂质、DNA、蛋白质氧化损伤、自由基产生和细胞凋亡等，介导神经病变[10，11]。GGT和MDA提示机体脂质过氧化水平，反映氧化损伤程度。SOD是机体内一种重要的抗氧化酶，可以通过抑制氧自由基的连锁反应、清除氧自由基等防止组织细胞发生氧化损伤[12]。GSH-Px是一种重要的过氧化物分解酶，可将过多的过氧化氢分解成水，阻断超氧化阴离子细胞类脂过氧化损害细胞及组织[13]。TAOC可以反映机体抗氧化水平。SOD、GSH-Px、T-AOC在DPN抗氧化应激中均起到重要作用。因此，降低GGT和MDA的水平，提高SOD、GSHPx、T-AOC的水平，改善机体氧化应激状态，是治疗DPN的关键。

DPN主要引起双下肢运动和感觉传导异常，肌电图的应用提高了临床上DPN的诊断率，而且随着DPN病程增加，神经受损越严重，正中神经和腓总神经的运动和感觉传导速度与DPN严重程度成负相关关系，提示了DPN神经受损的程度。

目前现代医学治疗DPN主要以营养神经、改善循环、控制血糖等治疗为主，但是疗效不甚理想。DPN应归属于中医学“消渴病痹症”的范畴，中医学认为消渴病迁延不愈，引起气阴耗伤，气为血之帅，气行则血行，气虚不能行血，则血行瘀滞，或阴虚内热，煎熬津液，引起血液瘀滞，瘀血阻滞肢体筋脉，不通则痛，引起肢体麻木、疼痛[14-16]。本病总属于本虚标实之病，气阴亏虚为本，瘀血为标。瘀血既是重要的病理产物，也是重要的致病因子，参与DPN的发生发展。因此，应以益气养阴、活血化瘀、通络止痛为该病的治疗大法。本研究所用方剂是在桃红四物汤的基础上加党参、黄芪化裁而成，方中黄芪甘温补气，益气坚阴，补而不滞；党参补脾肺之气，兼能补血，以助血运；当归养血补血、行气活血，补而不滞留；川芎活血行气，与当归合用以助活血之功；桃仁、红花活血化瘀、通络止痛；芍药养血和营、滋阴补肝；熟地黄滋阴生津、补益肝肾；甘草调和诸药。全方配伍，共奏益气养阴、活血化瘀、通络止痛之功效。本研究结果发现，中医组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，2组患者的中医证候评分、TCSS评分、TSS评分及HSV、LSV、PV、HCT、血小板聚集率等血液流变学指标和血清MDA、GGT水平均较治疗前降低（P＜0.05），而MNCV、SNCV和血清SOD、T-AOC、GSH-Px水平均较治疗前升高（P＜0.05），且中医组在改善上述指标方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示桃红四物汤加味可能通过抑制MDA、GGT水平，提高SOD、T-AOC、GSH-Px水平，改善神经传导速度，从而改善临床症状，提高临床疗效。

综上所述，桃红四物汤加味治疗DPN可以提高疗效，改善症状，提高神经传导速度，抑制氧化应激反应，值得在临床上进一步推广应用。