经自然腔道取标本手术与传统腹腔镜手术治疗结直肠癌临床效果的Meta分析

戴志成，邹小明，陈晨晨，吕海冰

哈尔滨医科大学附属第二医院胃肠外科黑龙江哈尔滨150000

结直肠癌是我国常见癌症之一，我国结直肠癌发病率和死亡例数分别占全世界发病和死亡总例数的18.6%和20.1%，均居第1位［1］。随着社会的发展进步，结直肠癌患者对手术后的生活质量与美容效果的需求日益增强［2］。传统的腹腔镜手术需要一定长度的腹部切口用于取出标本，这显然已经不能满足人们对微创手术的要求。近年来，一种全新的手术方式，即经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）逐渐兴起，它更好地诠释了微创外科的理念，使“无疤”手术成为了可能［3-4］。但目前仍有少数观点质疑NOSES术的可行性，尤其是怀疑NOSES 术有违背无菌、无瘤原则之嫌，从而造成不必要的术后并发症［5］。本研究旨在利用Meta 分析对比NOSES 及传统腹腔镜手术（conventional laparoscopic surgery，CL）治疗结直肠癌的效果进行分析，以期为临床医师选择恰当的结直肠癌手术方式提供循证医学证据参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料检索

通过计算机在PubMed、The Cochrane Library、EMbase、万方、知网等公共数据库检索2010年1月至2018年10月发表的比较NOSES 与CL 治疗结直肠癌临床效果的对照研究，所用检索词包含“natural orifice specimen extraction”、“transvaginal specimen extraction”、“NOSES”、“colorectal cancer”、“结直肠肿瘤”、“结直肠癌”和“经自然腔道取标本手术”等，检索语种限定为英语和汉语。

1.2 文献选择标准

文献纳入标准：（1）研究对象为结直肠癌患者；（2）研究内容为NOSES与CL治疗结直肠癌效果的临床对照试验；（3）原始资料为已经公开发表的文献且文献中有足够的患者基本特征、手术状况及术后并发症资料，并明确随诊情况。

排除标准：（1）非英文、中文文献；（2）会议摘要、评论、基础实验；（3）重复发表；（4）无法获得研究所需的关键数据。

1.3 文献质量评价

非随机对照研究按照纽卡斯尔—渥太华量表（NOS）［6］进行质量评价，NOS包含研究人群的选择4个条目（4分），组间可比性1个条目（2分）和结果测量3个条目（3分），总分共计9分。得出的总分越高，则质量越好，5 分以上的研究方可纳入Meta 分析。随机对照研究按照Cochrane 5.1.0手册推荐的随机对照试验质量评价标准进行质量评价［7］，评价包含6 个条目：（1）随机分配方法；（2）分配方案隐藏；（3）盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。文献质量由两名评价员独立进行评价，如果遇到分歧则请教第三名评价员，并进行讨论解决。

1.4 文献数据提取

从纳入研究分析的文献中提取以下数据：（1）文献的基本信息，包括第一作者姓名、国籍及文章发表年份；（2）患者的基本信息，包括年龄、性别及体质指数（body mass index，BMI）；（3）手术基本信息，包括手术时间、术中出血量、住院时间及术后并发症等。

数据提取由两名评价员根据纳入和排除标准独立筛选，整个筛选过程均采用盲法，而后交叉核对，如果该两名评价员出现分歧，通过讨论或咨询第三方裁决，对于缺乏的资料通过与临床试验人的通信作者联系予以补充。

1.5 数据分析

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。计量资料采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）；二分类变量采用优势比（odds ratio，OR）。各效应量均以95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）表示。各纳入研究结果之间的异质性采用χ2检验。当各研究结果间存在统计学异质性（P ＜0.1，I2＞50%）采用随机效应模型，如果各研究结果间无统计学异质性（P ＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况和质量评价

2.1.1 纳入研究的基本情况初步检索电子数据库，共获得823篇文章，其中492篇重复，通过阅读题名及摘要排除268篇不符合要求的文章，最后剩余63篇。对剩余的63篇文献进行全文阅读，排除会议摘要、评论、基础实验、无对照研究或缺乏必要数据的文献，最终纳入11 篇符合要求的文献［8-18］进行Meta 分析（图1）。研究对象分别来自中国、韩国、日本、法国、美国和比利时。全部研究样本量合计1 379 例，其中行NOSES 术626 例，行CL 术753 例（表1）。

图1 检索流程图

表1 文献的基本信息

2.1.2 纳入研究的质量评价纳入的11 篇文献中，2篇［12,16］为随机对照研究，文献质量较高。剩余9篇［8-11,13-15,17-18］为回顾性研究。见表2、表3。

表2 回顾性研究质量评价NOS量表

表2 （续）

表3 随机对照研究质量评价Cochrane量表

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术中术后情况Meta 分析结果显示：与CL术相比，NOSES 术后初次排气时间较早［WMD =-0.66，95%CI（-0.84，-0.48），P ＜0.01］、术后疼痛较轻［WMD =-1.38，95%CI（-2.41，-0.36），P ＜0.01］，差异均有统计学意义。两种术式术中淋巴结清扫数量［WMD =-0.57，95%CI（-1.59，0.45），P = 0.28］差异无统计学意义。见表4、表5、图2、图3、图4。

2.2.2 术后并发症Meta分析结果显示：与CL术相比，NOSES 术总体并发症较少［OR = 0.48，95%CI（0.36，0.65），P ＜0.01］，差异有统计学意义，并以是否为随机对照研究对总体并发症进行亚组分析，随机对照研究［OR = 0.43，95%CI （0.11，1.64），P = 0.21］差异无统计学意义，回顾性研究［OR=0.48，95%CI（0.36，0.66），P ＜0.01］差异有统计学意义；术后切口感染发生较少［OR = 0.11，95%CI（0.04，0.27），P ＜0.01］，差异均有统计学意义；两种术式术后吻合口漏的发生率［OR = 0.76，95%CI（0.40，1.45），P = 0.41］差异无统计学意义。见图5、图6、图7。

2.2.3 术后生存情况Meta 分析结果所示：与CL术相比，NOSES术后3年生存率［OR=1.20，95%CI（0.61，2.36），P=0.60］及5年生存率［OR=1.40，95%CI（0.84，2.33），P=0.20］差异均无统计学意义。见图8、图9。

表4 纳入分析的数据

表5 Meta分析结果

图2 术后初次排气Meta分析

图3 术后疼痛分级的Meta分析

图4 术中淋巴结清扫数量的Meta分析

图5 总体并发症的Meta分析

图6 切口感染的Meta分析

图7 吻合口漏的Meta分析

图8 3年生存情况的Meta分析

图9 5年生存情况的Meta分析

2.3 发表偏倚分析

本研究以总体并发症作为发表偏倚分析的指标，可见各图中散点全部对称地分布于倒置的漏斗内，提示发表偏倚对本篇Meta 分析结果影响较小。见图10。

图10 发表偏倚漏斗图

3 讨论

目前，腹腔镜结直肠癌根治术因其良好的临床效果受到了广大外科医生及病人的青睐［19］。在常规腹腔镜手术中，标本需经一定长度的腹部辅助切口取出，这不仅增加了术后疼痛、影响腹壁功能，而且还可能造成切口感染。随着社会的发展、生活水平的提高，人们对微创手术的追求也越来越高，甚至提出了无疤手术（Scarless Surgery）的理念［20］。在这种趋势下，NOSES 术应运而生。但有少数观点认为NOSES 术违背了无菌、无瘤原则，从而造成了更多的并发症。本研究通过检索国内外相关研究进行汇总分析，比较NOSES 术与CL 术临床效果的差异，从而评价NOSES术的安全性及有效性。

通过术中术后数据可看出相较于CL 术，NOSES术后疼痛更轻、初次排气时间提前，可能的原因主要是由于NOSES 术没有腹壁切口，避免了腹壁神经的损伤，从而减轻了术后疼痛。并且由于术后疼痛较轻，患者敢于用力咳嗽咳痰和早期下床活动，还减轻了手术切口对患者带来的恐慌、焦虑等负面情绪，这些都对患者术后胃肠道功能的恢复和早期康复产生了积极影响。淋巴结清扫是肿瘤手术的关键环节［21］，本次Meta分析结果显示两种术式淋巴结清扫数差异无统计学意义，这也表明了NOSES 术可达到与CL术相当的根治效果。

术后并发症是评价手术安全性的重要指标。本研究结果显示，NOSES 术的术后切口感染和总体并发症较CL 术少，而两种术式的术后吻合口漏发生率差异无统计学意义。对术后总体并发症进行亚组分析发现，随机对照研究（P=0.21）差异无统计学意义，这可能与纳入的文献较少有关。纳入研究中的8篇文章统计了两种术式术后切口感染的情况，在419名行NOSES术的患者中，仅1名出现了术后切口感染［14］；而在503名行CL术的患者中，切口感染高达42例。这主要是因为行NOSES术的患者，腹部仅存在几个腔镜孔，从而大大降低了切口感染的可能性。术后吻合口漏的发生不仅与患者的身体素质有关，更是与手术者的操作密不可分。技术不当、局部感染以及吻合口张力过高都能增加吻合口漏的发生［22］。通过对6 篇统计术后吻合口漏的文献进行分析，未发现两种术式间吻合口漏发生率相当（P =0.41），且其中3 篇［11-12,16］文献都提到了使用直线吻合器，而Saurabh 等［15］指出使用直线吻合器可能造成吻合处成角，从而出现局部缺血，增加发生吻合口漏的可能。由此可见，NOSES 术式具有良好的安全性。

目前，对于NOSES 术的质疑多数集中在无菌无瘤原则上，但根据Kantsevoy等［23］提供的方法如：术前充分的肠道准备、术前术后常规使用广谱抗生素、手术结束前碘伏水进行腹腔冲洗等均可预防感染的发生。目前有研究显示，NOSES 术并不会增加感染的风险［24-25］。部分学者认为，在标本经自然腔道取出的过程中，有时由于标本过大，自然腔道对标本的挤压可能造成肿瘤在腹腔的种植。但由于无菌标本袋及自制套管等辅助工具的使用，可有效地避免了肿瘤的复发和转移［26］。根据彭健等［27］提供的数据，30 例行NOSES 术患者腹腔冲洗液肿瘤细胞检测均成阴性。Hisada 等［10］通过使用含碘盐水灌洗直肠预防污染，在直肠灌洗流出物中也未发现肿瘤细胞。本研究对两种术式患者术后3年和5年生存情况进行分析，发现二者差异并无统计学意义，这进一步表明了未见NOSES术增加肿瘤复发及转移的风险。

NOSES 术中标本通过阴道或肛门取出时，是否会对阴道或肛门造成影响也是目前争论的一个焦点。Costantino等［28］认为肛门具有良好的顺应性，极少会因标本从中脱出而受到损伤。Wolthuis 等［16］提供的数据表明行两种术式的患者术后大便失禁评分及最大肛压均无显著差别。另2篇经阴道取标本的研究中各出现1例阴道相关并发症，但未经治疗症状很快恢复［8,11］。可见，NOSES并不会对患者的阴道或肛门产生严重影响。

4 总结

综上所述，NOSES术相对于CL术，术后初次排气时间提前、术后疼痛减轻、术后并发症减少，且符合快速康复外科的理念，也更符合人们对外科手术更小机体创伤和保持机体外观美观的追求，具有很好的推广应用价值和应用前景。本文不足之处为并未以经肛门或经阴道取标本进行亚组分析。另外，由于受纳入文章质量及数量的限制，本次Meta分析结果仍有待后续纳入更多高质量、大样本的多中心随机对照试验来进一步验证。