李洪清 安桂凤 郭德森 齐欣 杜闻博 阿荣其其格
内蒙古民族大学附属医院消化肾内科(内蒙古通辽028000)
糖尿病为代谢性疾病,在我国随着糖尿病患者的增加,糖尿病肾病的发病率亦逐渐增加。糖尿病肾病是2 型糖尿病最常见的微血管并发症之一[1],但由于经济水平、文化水平及对疾病的重视程度不同,一部分糖尿病患者未能得到及时有效的治疗,糖尿病肾病导致的尿毒症患者逐渐增加。前列地尔在临床上用于治疗冠心病、脑梗死、肢体慢性动脉闭塞等多种疾病,疗效显著[2];对早期糖尿病肾病的治疗研究较多,亦有较好的疗效[3],但国内外对Ⅲ期糖尿病肾病治疗的科研资料较少。本实验拟以前列地尔为主,多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病患者,了解患者肾小球虑过率即内生肌酐清除率(Ccr)及24 h 尿蛋白(U-TP)的改变情况,以期应用于临床,延缓Ⅲ期糖尿病肾病患者的病情发展,提高患者的生存时间及生存质量。
1.1 研究对象 收集2015年1月至2017年12月在我院门诊及住院治疗,年龄20~70 岁,符合Ⅲ期糖尿病肾病患者即尿微量白蛋白排泄率>200 mg/24 h,尿蛋白>0.5 g/24 h,肾小球滤过率开始下降,但血肌酐尚在正常范围标准的患者。排除标准:不能遵医嘱完成规律用药及检查的患者;治疗过程中出现严重药物不良反应的患者。本实验出现不良反应情况:2 例患者在静脉滴注前列地尔过程中出现轻度血管刺激症状,减慢静点速度,症状好转,仍纳入本实验。本实验共收集符合标准患者93 例,其中男56 例,女37 例,年龄35~69 岁,平均(53 ± 16.3)岁。将患者按是否应用前列地尔分为两组:观察组45 例,对照组(安慰剂对照)48 例。两组患者之间年龄、性别、血压、血糖、血脂、Ccr、UTP 差异无统计学意义(P>0.05)。本次实验所有患者均知情同意,且符合人体试验伦理学标准,并得到伦理委员会的批准。
1.2 方法 记录患者治疗前血压、血糖相关指标,包括空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(GHb)、记录患者治疗前血脂相关指标,包括胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)及Ccr、U-TP。干预患者的活动量;给予患者优质低蛋白质饮食;应用胰岛素控制患者血糖;应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(ARB)降血压,若血压控制不理想,加用钙离子拮抗剂(CCB)类降压药;应用辛伐他汀降血脂。目标:血压小于130/80 mmHg;血糖:FBG 5.1 mmol/L,GHb 低于7%;CHO 低于6.0 mmol/L,TG 低于1.7 mmol/L。在上述治疗的基础上,观察组1~2 周、11~12 周及22~24 周分别加用前列地尔10~20 μg,静脉滴注14 d。并分别统计治疗前、治疗2 周后、12 周后、24 周后Ccr、U-TP 及24 周后的血压、FBG、GHb、CHO、TG。
1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析,对两组之间治疗前后相关数据比较采用t检验(在进行t检验前均确定各项指标是否符合正态分布)。P<0.05 表示差异有统计学意义。
2.1 两组间及观察组内比较 治疗2周后,两组指标Ccr、U-TP 差异无统计学意义(均P>0.05);治疗12周后,观察组Ccr升高,U-TP减低,但两组间差异无统计学意义(均P>0.05);治疗24 周后,观察组Ccr 升高,但差异无统计学意义(P>0.05),观察组U-TP减低,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1 两组间治疗后不同周期Ccr、U-TP 比较Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s
表1 两组间治疗后不同周期Ccr、U-TP 比较Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s
组别观察组对照组t 值P 值例数45 48 Ccr(mL/min)U-TP(g/24 h)2 周后71.3±14.1 71.7±11.9 1.414 0.230 12 周后74.6±15.0 73.5±13.7 1.606 0.508 24 周后80.8±13.7 77.9±12.7 1.305 0.351 2 周后0.815±0.132 0.836±0.133 1.142 0.305 12 周后0.776±0.153 0.763±0.127 1.350 0.248 24 周后0.643±0.161 0.716±0.119 2.748 0.029
观察组组内,治疗2 周、12 周后与治疗前比较,Ccr 升高,U-TP 减低,但差异无统计学意义(P>0.05);治疗24 周后与治疗前比较,Ccr 升高(P=0.007),U-TP 减低(P=0.001),见表2。
表2 观察组治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s
表2 观察组治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s
注:与治疗前相比,*P<0.05
治疗时间治疗前2 周后12 周后24 周后Ccr(mL/min)68.9±12.1 71.3±14.1 74.6±15.0 80.8±13.7*U-TP(g/24 h)0.847±0.136 0.815±0.132 0.776±0.153 0.643±0.160*
两组总体治疗24 周后与治疗前比较,Ccr 升高(P=0.026),U-TP 减低(P=0.009),见表3。
表3 两组总体治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s
表3 两组总体治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s
治疗前治疗后t 值P 值例数93 93 Ccr(mL/min)69.1±13.7 79.3±14.1 3.365 0.026 U-TP(g/24 h)0.835±0.132 0.683±0.117 4.257 0.009
2.2 治疗24周后观察组及对照组血压、血糖、血脂达标及不达标患者Ccr、U-TP比较 观察组达标患者对比对照组达标患者Ccr、U-TP 差异具有统计学意义(P<0.05),且Ccr 升高、U-TP 降低最显著。观察组未达标患者对比对照组未达标患者Ccr、U-TP差异不具有统计学意义(P>0.05),见表4。现对观察组血压、血糖、血脂达标与未达标患者Ccr、U-TP进行数据对比,显示患者Ccr、U-TP 差异具有统计学意义(P<0.05),见表5。
表4 24 周后观察组及对照组血压、血糖、血脂达标及不达标Ccr、U-TP 比较Tab.4 Comparison of blood pressure,blood glucose,blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s
表4 24 周后观察组及对照组血压、血糖、血脂达标及不达标Ccr、U-TP 比较Tab.4 Comparison of blood pressure,blood glucose,blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s
组别观察组对照组t 值P 值例数45 48达标未达标Ccr(mL/min)85.5±14.6 80.5±12.7 5.510 0.005 U-TP(g/24 h)0.513±0.148 0.663±0.132 8.506<0.001 Ccr(mL/min)65.3±14.9 61.7±12.3 2.733 0.051 U-TP(g/24 h)0.812±0.128 1.253±0.124 1.754 0.140
表5 24 周后观察组血压、血糖、血脂达标与不达标患者Ccr、U-TP 比较Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure,blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s
表5 24 周后观察组血压、血糖、血脂达标与不达标患者Ccr、U-TP 比较Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure,blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s
观察组是否达标达标未达标t 值P 值Ccr(mL/min)85.5±14.6 65.3±14.9 5.765 0.002 U-TP(g/24 h)0.513±0.148 0.812±0.128 5.458 0.003
2.3 两组间治疗前及24 周后血压、FBG、GHb、CHO、TG 比较 两组血压、FBG、GHb 均较治疗前减低,大部分患者患者达到治疗标准,两组间差异无统计学意义(P>0.05);CHO、TG 较治疗前减低,大部分患者患者达到治疗标准,且观察组较对照组下降明显,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。
糖尿病肾病属于糖尿病微血管病变,是糖尿病的慢性并发症之一,也是糖尿病患者的常见死亡原因[4]。随着医疗水平及人们对糖尿病认识的提高,糖尿病患者的生存时间明显延长,而糖尿病肾病的发病率也在逐渐增加。糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中重要的单一因素。
表6 观察组、对照组治疗前后血压、FBG、GHb、CHO、TG 比较Tab.6 Comparison of blood pressure,FBG,GHb,CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s
表6 观察组、对照组治疗前后血压、FBG、GHb、CHO、TG 比较Tab.6 Comparison of blood pressure,FBG,GHb,CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s
组别观察组对照组t 值P 值例数45 48血压(mmHg)治疗前161.2/97.6 159.8/96.7 10.455<0.001 24 周后135.7/82.3 136.4/81.5 0.938 0.401 FBG(mmol/L)治疗前11.86 12.20 0.223 0.832 24 周后7.16 7.25 0.490 0.645 GHb(%)治疗前8.73 8.82 0.225 0.831 24 周后6.37 6.56 0.542 0.611 CHO(mmol/L)治疗前6.76 6.82 0.889 0.415 24 周后5.17 6.35 2.150 0.084 TG(mmol/L)治疗前3.32 3.46 0.628 0.557 24 周后1.53 2.13 2.460 0.057
我国糖尿病肾病尚无统一分期标准,2014年我国糖尿病肾病防治专家共识沿用了1987年Mogensen 建议,根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程,将1 型糖尿病患者的糖尿病肾病分为5 期;本实验采用了第八版内科学的分期标准,即随着病情发展,尿白蛋白逐渐增多,当尿白蛋白排泄率>200 mg/24 h,尿蛋白>0.5 g/24 h,肾小球滤过率开始下降,但血肌酐尚在正常范围,此时称为Ⅲ期糖尿病肾病。Ⅲ期糖尿病肾病已不属于早期糖尿病肾病,至Ⅲ期糖尿病肾病时,病情已不可逆,肾小球滤过率逐步下降,5~20年后进入终末期肾衰竭。
糖尿病肾病的发病机制至今尚未完全明确,考虑是多因素共同作用的结果。(1)遗传因素。(2)血糖增高通过多途径影响糖尿病肾病的进展:多元醇通路激活,山梨醇产生增加,细胞肿胀、进而导致肾小球和肾小管功能受损[5];促进氧化应激增强和活性氧(ROS)的生成,导致肾小球ECM 沉积,引起肾小球纤维化。(3)糖尿病肾病时,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,引起肾脏血流动力学紊乱[6]。(4)炎性反应也参与了糖尿病肾病的发生与发展:如白细胞介素8、缓激肽、肿瘤坏死因子等释放增多,扩张肾脏微血管,增强细胞通透性,导致肾脏损伤[7],进一步导致肾小球的硬化[8];糖尿病肾病时多种因素导致内皮素生成增加,促进炎症反应等机制使糖尿病肾病进一步恶化[9];糖尿病肾病患者常伴有血脂代谢紊乱和动脉粥样硬化性血管疾病,血液中TC 升高[10],高脂血症被认为是促进慢性肾脏病变进展的非免疫性因素之一,纠正脂质代谢紊乱可以改善肾功能[11]。
前列地尔属于天然前列腺素类物质,是具有广泛生物活性的内源性成分。前列地尔通过直接或间接作用,舒张血管平滑肌,扩张肾血管;抑制炎症细胞浸润、单核巨噬细胞活化,从而抑制细胞因子的生成及活性,降低炎症反应,明显减少尿蛋白[12];前列地尔可增加细胞内腺苷酸环化酶及磷酸二酯酶活性,进而起到了抗血小板集聚作用,减少肾内微血栓的形成[13];前列地尔可降低胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原,起到改善血浆黏度的作用[14];前列地尔通过抑制肾素-醛固酮系统活性,舒张肾内小动脉,减轻肾小球内高滤过及高灌注状态[15]。本研究所用前列地尔为前列地尔注射液,是将前列腺素包封于脂微球载体中,进而降低了前列腺素的灭活率,比普通前列腺素E1 药效更显著。
本实验收集93 例Ⅲ期糖尿病肾病患者,分为观察组及对照组,控制患者血压、血糖、血脂,观察组给与静脉滴注前列地尔,即以前列地尔为主多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病,并观察其疗效。结果显示两组患者治疗后均有Ccr 升高,U-TP 减低,而观察组疗效更显著,尤其在降尿蛋白方面;同时分别观察了两组患者治疗后2 周、12 周及24 周的疗效,结果显示长期治疗效果更显著;且在相同治疗条件下,观察组患者的血脂明显低于对照组,考虑与前列地尔对血脂的影响有关,这也进一步改善了观察组患者的肾功能;同时两组患者均显示血压、血糖、血脂控制良好的患者疗效优于控制不良的患者。本实验结果显示,以前列地尔为主,多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病患者,可减缓糖尿病肾病的发展速度,并减少尿蛋白的排泄,坚持长期治疗效果更佳,值得临床应用。