以前列地尔为主多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病的疗效

李洪清 安桂凤 郭德森 齐欣 杜闻博 阿荣其其格

内蒙古民族大学附属医院消化肾内科（内蒙古通辽028000）

糖尿病为代谢性疾病，在我国随着糖尿病患者的增加，糖尿病肾病的发病率亦逐渐增加。糖尿病肾病是2 型糖尿病最常见的微血管并发症之一［1］，但由于经济水平、文化水平及对疾病的重视程度不同，一部分糖尿病患者未能得到及时有效的治疗，糖尿病肾病导致的尿毒症患者逐渐增加。前列地尔在临床上用于治疗冠心病、脑梗死、肢体慢性动脉闭塞等多种疾病，疗效显著［2］；对早期糖尿病肾病的治疗研究较多，亦有较好的疗效［3］，但国内外对Ⅲ期糖尿病肾病治疗的科研资料较少。本实验拟以前列地尔为主，多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病患者，了解患者肾小球虑过率即内生肌酐清除率（Ccr）及24 h 尿蛋白（U-TP）的改变情况，以期应用于临床，延缓Ⅲ期糖尿病肾病患者的病情发展，提高患者的生存时间及生存质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月至2017年12月在我院门诊及住院治疗，年龄20～70 岁，符合Ⅲ期糖尿病肾病患者即尿微量白蛋白排泄率＞200 mg/24 h，尿蛋白＞0.5 g/24 h，肾小球滤过率开始下降，但血肌酐尚在正常范围标准的患者。排除标准：不能遵医嘱完成规律用药及检查的患者；治疗过程中出现严重药物不良反应的患者。本实验出现不良反应情况：2 例患者在静脉滴注前列地尔过程中出现轻度血管刺激症状，减慢静点速度，症状好转，仍纳入本实验。本实验共收集符合标准患者93 例，其中男56 例，女37 例，年龄35～69 岁，平均（53 ± 16.3）岁。将患者按是否应用前列地尔分为两组：观察组45 例，对照组（安慰剂对照）48 例。两组患者之间年龄、性别、血压、血糖、血脂、Ccr、UTP 差异无统计学意义（P＞0.05）。本次实验所有患者均知情同意，且符合人体试验伦理学标准，并得到伦理委员会的批准。

1.2 方法 记录患者治疗前血压、血糖相关指标，包括空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（GHb）、记录患者治疗前血脂相关指标，包括胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）及Ccr、U-TP。干预患者的活动量；给予患者优质低蛋白质饮食；应用胰岛素控制患者血糖；应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）降血压，若血压控制不理想，加用钙离子拮抗剂（CCB）类降压药；应用辛伐他汀降血脂。目标：血压小于130/80 mmHg；血糖：FBG 5.1 mmol/L，GHb 低于7%；CHO 低于6.0 mmol/L，TG 低于1.7 mmol/L。在上述治疗的基础上，观察组1～2 周、11～12 周及22～24 周分别加用前列地尔10～20 μg，静脉滴注14 d。并分别统计治疗前、治疗2 周后、12 周后、24 周后Ccr、U-TP 及24 周后的血压、FBG、GHb、CHO、TG。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，对两组之间治疗前后相关数据比较采用t检验（在进行t检验前均确定各项指标是否符合正态分布）。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间及观察组内比较 治疗2周后，两组指标Ccr、U-TP 差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗12周后，观察组Ccr升高，U-TP减低，但两组间差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗24 周后，观察组Ccr 升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），观察组U-TP减低，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组间治疗后不同周期Ccr、U-TP 比较Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s

表1 两组间治疗后不同周期Ccr、U-TP 比较Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数45 48 Ccr（mL/min）U-TP（g/24 h）2 周后71.3±14.1 71.7±11.9 1.414 0.230 12 周后74.6±15.0 73.5±13.7 1.606 0.508 24 周后80.8±13.7 77.9±12.7 1.305 0.351 2 周后0.815±0.132 0.836±0.133 1.142 0.305 12 周后0.776±0.153 0.763±0.127 1.350 0.248 24 周后0.643±0.161 0.716±0.119 2.748 0.029

观察组组内，治疗2 周、12 周后与治疗前比较，Ccr 升高，U-TP 减低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24 周后与治疗前比较，Ccr 升高（P=0.007），U-TP 减低（P=0.001），见表2。

表2 观察组治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s

表2 观察组治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s

注：与治疗前相比，*P＜0.05

治疗时间治疗前2 周后12 周后24 周后Ccr（mL/min）68.9±12.1 71.3±14.1 74.6±15.0 80.8±13.7*U-TP（g/24 h）0.847±0.136 0.815±0.132 0.776±0.153 0.643±0.160*

两组总体治疗24 周后与治疗前比较，Ccr 升高（P=0.026），U-TP 减低（P=0.009），见表3。

表3 两组总体治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s

表3 两组总体治疗前后Ccr、U-TP 量比较Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s

治疗前治疗后t 值P 值例数93 93 Ccr（mL/min）69.1±13.7 79.3±14.1 3.365 0.026 U-TP（g/24 h）0.835±0.132 0.683±0.117 4.257 0.009

2.2 治疗24周后观察组及对照组血压、血糖、血脂达标及不达标患者Ccr、U-TP比较 观察组达标患者对比对照组达标患者Ccr、U-TP 差异具有统计学意义（P＜0.05），且Ccr 升高、U-TP 降低最显著。观察组未达标患者对比对照组未达标患者Ccr、U-TP差异不具有统计学意义（P＞0.05），见表4。现对观察组血压、血糖、血脂达标与未达标患者Ccr、U-TP进行数据对比，显示患者Ccr、U-TP 差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表4 24 周后观察组及对照组血压、血糖、血脂达标及不达标Ccr、U-TP 比较Tab.4 Comparison of blood pressure，blood glucose，blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s

表4 24 周后观察组及对照组血压、血糖、血脂达标及不达标Ccr、U-TP 比较Tab.4 Comparison of blood pressure，blood glucose，blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数45 48达标未达标Ccr（mL/min）85.5±14.6 80.5±12.7 5.510 0.005 U-TP（g/24 h）0.513±0.148 0.663±0.132 8.506＜0.001 Ccr（mL/min）65.3±14.9 61.7±12.3 2.733 0.051 U-TP（g/24 h）0.812±0.128 1.253±0.124 1.754 0.140

表5 24 周后观察组血压、血糖、血脂达标与不达标患者Ccr、U-TP 比较Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure，blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s

表5 24 周后观察组血压、血糖、血脂达标与不达标患者Ccr、U-TP 比较Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure，blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s

观察组是否达标达标未达标t 值P 值Ccr（mL/min）85.5±14.6 65.3±14.9 5.765 0.002 U-TP（g/24 h）0.513±0.148 0.812±0.128 5.458 0.003

2.3 两组间治疗前及24 周后血压、FBG、GHb、CHO、TG 比较 两组血压、FBG、GHb 均较治疗前减低，大部分患者患者达到治疗标准，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；CHO、TG 较治疗前减低，大部分患者患者达到治疗标准，且观察组较对照组下降明显，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

3 讨论

糖尿病肾病属于糖尿病微血管病变，是糖尿病的慢性并发症之一，也是糖尿病患者的常见死亡原因［4］。随着医疗水平及人们对糖尿病认识的提高，糖尿病患者的生存时间明显延长，而糖尿病肾病的发病率也在逐渐增加。糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中重要的单一因素。

表6 观察组、对照组治疗前后血压、FBG、GHb、CHO、TG 比较Tab.6 Comparison of blood pressure，FBG，GHb，CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s

表6 观察组、对照组治疗前后血压、FBG、GHb、CHO、TG 比较Tab.6 Comparison of blood pressure，FBG，GHb，CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数45 48血压（mmHg）治疗前161.2/97.6 159.8/96.7 10.455＜0.001 24 周后135.7/82.3 136.4/81.5 0.938 0.401 FBG（mmol/L）治疗前11.86 12.20 0.223 0.832 24 周后7.16 7.25 0.490 0.645 GHb（%）治疗前8.73 8.82 0.225 0.831 24 周后6.37 6.56 0.542 0.611 CHO（mmol/L）治疗前6.76 6.82 0.889 0.415 24 周后5.17 6.35 2.150 0.084 TG（mmol/L）治疗前3.32 3.46 0.628 0.557 24 周后1.53 2.13 2.460 0.057

我国糖尿病肾病尚无统一分期标准，2014年我国糖尿病肾病防治专家共识沿用了1987年Mogensen 建议，根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程，将1 型糖尿病患者的糖尿病肾病分为5 期；本实验采用了第八版内科学的分期标准，即随着病情发展，尿白蛋白逐渐增多，当尿白蛋白排泄率＞200 mg/24 h，尿蛋白＞0.5 g/24 h，肾小球滤过率开始下降，但血肌酐尚在正常范围，此时称为Ⅲ期糖尿病肾病。Ⅲ期糖尿病肾病已不属于早期糖尿病肾病，至Ⅲ期糖尿病肾病时，病情已不可逆，肾小球滤过率逐步下降，5～20年后进入终末期肾衰竭。

糖尿病肾病的发病机制至今尚未完全明确，考虑是多因素共同作用的结果。（1）遗传因素。（2）血糖增高通过多途径影响糖尿病肾病的进展：多元醇通路激活，山梨醇产生增加，细胞肿胀、进而导致肾小球和肾小管功能受损［5］；促进氧化应激增强和活性氧（ROS）的生成，导致肾小球ECM 沉积，引起肾小球纤维化。（3）糖尿病肾病时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活，引起肾脏血流动力学紊乱［6］。（4）炎性反应也参与了糖尿病肾病的发生与发展：如白细胞介素8、缓激肽、肿瘤坏死因子等释放增多，扩张肾脏微血管，增强细胞通透性，导致肾脏损伤［7］，进一步导致肾小球的硬化［8］；糖尿病肾病时多种因素导致内皮素生成增加，促进炎症反应等机制使糖尿病肾病进一步恶化［9］；糖尿病肾病患者常伴有血脂代谢紊乱和动脉粥样硬化性血管疾病，血液中TC 升高［10］，高脂血症被认为是促进慢性肾脏病变进展的非免疫性因素之一，纠正脂质代谢紊乱可以改善肾功能［11］。

前列地尔属于天然前列腺素类物质，是具有广泛生物活性的内源性成分。前列地尔通过直接或间接作用，舒张血管平滑肌，扩张肾血管；抑制炎症细胞浸润、单核巨噬细胞活化，从而抑制细胞因子的生成及活性，降低炎症反应，明显减少尿蛋白［12］；前列地尔可增加细胞内腺苷酸环化酶及磷酸二酯酶活性，进而起到了抗血小板集聚作用，减少肾内微血栓的形成［13］；前列地尔可降低胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原，起到改善血浆黏度的作用［14］；前列地尔通过抑制肾素-醛固酮系统活性，舒张肾内小动脉，减轻肾小球内高滤过及高灌注状态［15］。本研究所用前列地尔为前列地尔注射液，是将前列腺素包封于脂微球载体中，进而降低了前列腺素的灭活率，比普通前列腺素E1 药效更显著。

本实验收集93 例Ⅲ期糖尿病肾病患者，分为观察组及对照组，控制患者血压、血糖、血脂，观察组给与静脉滴注前列地尔，即以前列地尔为主多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病，并观察其疗效。结果显示两组患者治疗后均有Ccr 升高，U-TP 减低，而观察组疗效更显著，尤其在降尿蛋白方面；同时分别观察了两组患者治疗后2 周、12 周及24 周的疗效，结果显示长期治疗效果更显著；且在相同治疗条件下，观察组患者的血脂明显低于对照组，考虑与前列地尔对血脂的影响有关，这也进一步改善了观察组患者的肾功能；同时两组患者均显示血压、血糖、血脂控制良好的患者疗效优于控制不良的患者。本实验结果显示，以前列地尔为主，多因素干预Ⅲ期糖尿病肾病患者，可减缓糖尿病肾病的发展速度，并减少尿蛋白的排泄，坚持长期治疗效果更佳，值得临床应用。