76例内镜活检诊断胃高级别上皮内瘤变漏诊胃癌的原因分析

李志贵 邱钧

安徽省芜湖市第一人民医院普外科（安徽芜湖241000）

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球高发，2008年大约有989 600 新发病例及738 000 死亡病例，发展中国家占70.00%以上，中国是世界上胃癌高发病率的国家之一，每年有超过40 万的胃癌新发病例，而随着医疗技术提高和健康体检广泛开展，大量轻微消化道症状或可疑症状者接受内镜检查，胃壁组织活检后病理诊断黏膜上皮浸润性癌变或浸润前肿瘤性病变显著增多［1］。肿瘤病理学家对既往胃黏膜病变的诊断如重度不典型增生、原位癌、黏膜內癌等定义为胃高级别上皮内瘤变（HGIN），即上皮浸润前肿瘤性病变，但因活检样本量大小不同，可能会引起活检及总体标本病理学结果存在差异，文献报道［2］称活检结果和总体标本之间约有25%～45%的差异，因此活检对HGIN 来讲，无法排除漏诊癌变的风险，有报道初次内镜检查诊断HGIN，但随后内镜复查报告胃癌，甚至有术前临床综合诊断为进展期胃癌［3］，或者是HGIN 患者接受胃部分切除术后病理报告为Borrman Ⅳ型胃癌，致使患者被迫再次手术治疗［4］。如果内镜医师经验不足，会造成内镜检查时取材位置、深度以及病灶特点等判断不足，就会导致取材不准，产生漏诊现象，因此分析HGIN 漏诊影响因素，临床意义重大［5］。本研究旨在对内镜活检诊断HGIN 实际漏诊胃癌的可能危险因素进行分析，为内镜活检诊断HGIN 并有漏诊癌变危险因素存在的患者进一步甄别是否为胃癌或建议手术治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集安徽省芜湖市第一人民医院普外科2012年1月至2017年10月间内镜活检诊断为胃HGIN 并实施胃切除术治疗的患者临床、病理及随访资料。入选资料标准：（1）入院前1 个月内在我院门诊接受内镜检查并且活检取材病理诊断HGIN 者，有详细内镜检查资料及诊断报告；（2）无严重器官合并症、无恶性肿瘤病史或肿瘤手术史；（3）肝、肺等重要器官检查功能良好。（4）临床、病理及随访资料完整；（5）根据术后病理诊断分为两组，A 组即术后病理诊断胃癌组，B 组即术后病理维持诊断HGIN 组；（6）内镜检查由中级或高级内镜资质医师操作，检查方式有普通或无痛胃镜，无痛方式采取麻醉师监控使用丙泊酚静脉麻醉，检查资料中幽门螺杆菌测定为常规项目，方法是在胃窦区钳取3 枚组织快速尿素酶实验，阳性表示感染幽门螺杆菌。病灶大小以术后常规病理报告为准，病灶部位和病灶类型以内镜报告为准。共筛选出76 例病例纳入本研究，其中胃癌组开腹近端胃部分切除16 例，腹腔镜辅助远端胃部分切除23 例。HGIN 组开腹近端胃部分切除15 例，腹腔镜辅助远端胃部分切除术22 例。两组胃切除时附加胃周围淋巴结切除。按照TNM 分期标准，胃癌组术后ⅠA（T1N0M0）期27 例，ⅠB（T2N0M0）期10 例，ⅡA（T2N1M0）期2 例，术后按标准对ⅠB和ⅡA 期胃癌实施规范化疗，胃癌组ⅠA 期和HGIN 组未实施化疗。本研究获得安徽省芜湖市第一人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标 研究内镜活检诊断为HGIN 实际漏诊胃癌的可能危险因素，均为常见因素：（1）性别；（2）年龄；（3）肿瘤标记CA199 和CEA 水平；（4）病灶大小；（5）病灶部位；（6）病灶类型；（7）幽门螺杆菌感染与否；（8）内镜检查方式；（9）内镜操作医师资质；（10）活检取材数目。对两组患者术后1、3、5年总体生存率进行比较。

1.3 随访方法 按出院医嘱要求预约随访，随访时间截止至本研究结束时间（2018年6月）。随访内容包括生存状态及生存质量。本研究无失随访病例，所有随访结果录入我科数据库。

1.4 统计学方法 统计学处理采用SPSS 18.0软件进行分析，单因素分析中计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料比较采用独立样本t检验，对有显著性差异的单因素进行Logistic回归多因素分析，Kaplan-meier法计算两组累积生存率，Log-rank法进行累积生存率比较，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 漏诊率 76 例内镜活检诊断为胃HGIN，手术后常规病理检查实则胃癌39 例，维持HGIN 诊断37 例，漏诊率为51.32%（39/76）。

2.2 漏诊危险因素分析结果

2.2.1 单因素分析结果 两组资料在性别、年龄、肿瘤标志物、病灶部位方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但在病灶大小、病灶类型、幽门螺杆菌感染与否、内镜检查方式、不同资质内镜操作者、活检取材数目等方面差异具有统计学意义（P均＜0.05），见表1。

2.2.2 多因素分析结果 多因素Logistic 回归分析显示显示活检取材数目越少（OR：23.115，95%CI：2.461～217.149，P=0.006）、病灶越小（OR：30.054，95%CI：1.960～460.756，P=0.015）、病灶溃疡型（OR：48.442，95%CI：2.598～903.266，P=0.009）、病灶隆起型（OR：19.037，95%CI：1.602～226.156，P=0.020）、资质越低的内镜操作者（OR：0.059，95%CI：0.006～0.556，P=0.013）是独立危险因素是内镜活检诊断HGIN 时漏诊胃癌的独立危险因素，见表2。

表1 内镜活检诊断胃HGIN 时漏诊胃癌的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of missed diagnosis of gastric cancer by endoscopic biopsy in the diagnosis of gastric HGIN 例（%）

2.3 生存分析结果 至本研究随访终止时，胃癌组死亡12 例，10 例为手术后诊断进展期胃癌，死于复发转移，2 例为早期胃癌，术后死于残胃复发癌并转移。HGIN 组均健康存活。两组的5年总体生存率比较，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3和图1。

表2 内镜活检诊断胃HGIN 时漏诊胃癌的多因素Logistic 回归分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of endoscopic biopsy for diagnosis of gastric cancer with gastric HGIN

表3 两组患者累积生存率比较Tab.3 Comparison of cumulative survival rates between the two groups of patients

图1 观察组和对照组患者术后总体生存的Kaplan-meier 曲线Fig.1 Kaplan-meier curve of overall survival after operation in observation group and control group

3 讨论

随着HGIN 诊断的统一和内镜检查的普及，内镜诊断HGIN 后再次复查发现胃癌、HGIN 患者接受内镜下切除或手术切除后诊断胃癌等屡见文献报道，有学者报道超过90%内镜诊断HGIN 后接受胃手术切除治疗发现已经是胃癌，其中超过50%为进展期胃癌［6］，本研究中内镜活检诊断胃HGIN患者手术后病理报告胃癌的漏诊率约51.32%，因此，如何在内镜实践中避免胃癌的漏诊显得尤为重要。

本研究首先对可能影响内镜活检诊断为HGIN 时漏诊胃癌的危险因素进行单因素统计分析，得出的结论是病灶大小、病灶类型、是否存在幽门螺杆菌感染、接受胃镜检查方式、内镜操作者资质及内镜活检取材的数目均是危险因素，但多因素分析显示仅有活检取材数目、病灶大小、病灶类型、内镜医师资质是内镜活检诊断HGIN时漏诊胃癌的独立危险因素。取材数目与内镜医师经验和个人能力有关，也与操作熟练程度、取材创面渗血与否及病变形态等有关，这也提示增加取材数目能显著提高诊断准确率，降低胃癌的漏诊率［7］。此外，本研究显示溃疡型和隆起型病变漏诊胃癌要显著多于表浅型，与文献报道的Borrman 和Lauren 分型中溃疡型和隆起型病变胃癌发病率要显著高于表浅型病变者一致［8］。内镜检查中凡黏膜出现异常的糜烂、红晕、褪色或黏膜皱襞突然变平、凹陷、纠集、僵直、边界不规则和治疗后不愈或愈合不良的溃疡者均需考虑早期胃癌。当病灶范围超过1 cm，内镜医师需多点取材、深度取材，避免漏诊［9-10］。HOSOKAWA等［12］研究发现内镜临床操作经验10年以下的医师胃癌漏诊率为32.40%，而10年以上内镜操作经验者漏诊率仅为19.5%，胃癌漏诊的主要原因是胃镜操作者缺乏对胃癌形态表现的多样性和复杂性的认识，这与本研究结果相一致，因此，内镜医师应在胃癌的诊断方面不断强化训练，提高胃癌的识别能力，必要时请上级内镜医师协助检查，有条件者可以结合放大内镜、窄带成像内镜、镜下染色技术等内镜新技术［12-13］获取高质量的图像和标本，加强与病理医师沟通，病理医师对取材标本超薄切片，以提高胃癌诊断准确度，降低漏诊率。

HGIN 和胃癌显著区别不仅表现在病变是否有浸润性的病理特征上，更能影响治疗方式和预后［14］，本研究39 例胃癌实施了胃切除术和周围淋巴结清扫术，其中10 例胃癌浸润深度已经达到胃壁黏膜下层以下，即T2 分期以上，2 例有区域淋巴结转移，但淋巴结转移率较低，这12 例为进展期胃癌，术后虽然实施规范化疗，但生存分析发现两组5年总体生存率差异显著，因此，作者认为，无或仅有周围淋巴结转移的进展期胃癌，手术切除预后不一定良好，防止漏诊、及时正确治疗胃HGIN 才是提高胃癌预后的关键。

本研究为回顾性病例对照而非前瞻性随机对照研究，存在样本量少可能导致统计结果出现偏倚和研究证据达不到A 级的不足之处。作者将对本研究结果中的漏诊危险因素进行深入的前瞻性随机对照研究，同时探寻是否还有其他重要的漏诊危险因素。

综上所述，导致胃癌漏诊的原因有很多，内镜医师应提高常年内镜下的识别技能，提高定性诊断能力，当胃壁病变超过1 cm、溃疡型或隆起型病变者要多点取材和深度取材，尤其病变边缘处、胃镜形态学酷似良性病变部位。胃镜检查结合组织检查可大大降低胃癌的漏诊率。有条件者可结合色素内镜、放大内镜和内镜窄带成像等新技术，当取材困难时请有丰富经验的内镜医师操作，并与病理医师沟通，告知胃癌可能性极大，才能获得更为准确地诊断。如果仍不能确定为胃癌，可建议患者接受手术切除，术中冰冻协助快速病理诊断以提高诊断准确性，以免贻误病情。