纳米刀联合吉西他滨与吉西他滨同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌对比评价

黄德良 胡莹 万友华 姚中平 袁红艳

广州现代医院肿瘤科8 病区（广州510000）

胰腺癌已成为肿瘤相关性死亡前10 位的肿瘤之一，对于放、化疗不敏感，其治疗效果极差，5年总生存率为4%～6%，中位生存时间多少于1年［1-3］。因此如何延长胰腺癌患者的生存期及提高患者预后效果仍然是当前研究的主要方向。纳米刀消融作为一项最新的不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技术，通过脉冲使细胞发生穿孔而凋亡，不受热效应的影响，能有效消融肿瘤组织，但对含胶原蛋白较多的组织如血管、胰管、胆管起到保护的作用，在肿瘤微创治疗领域受到了广泛的关注［4］。这对于那些无法手术切除的局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cance，LAPC）患者而言，纳米刀消融技术的应用对LAPC患者无疑又提供了一种新的选择。本院自2016年2月至2018年2月3月共29 例不可手术切除的局部晚期胰腺癌患者行纳米刀消融术联合吉西他滨化疗治疗，以吉西他滨同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌为对照，旨在进一步探讨纳米刀消融术联合吉西他滨治疗局部进展期不可切除胰腺癌的安全性及有效性，评估其临床应用价值，为更多后续研究提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年2月至2018年2月，我院就诊的胰腺癌患者56 例，年龄21～78 岁，平均（61.34 ± 13.08）岁，其中男30 例，女26 例，经病理确诊，腺癌54 例，恶性黏液囊腺瘤2 例。将患者随机分为研究组29 例、对照组27 例，两组患者在年龄、性别、病理分期等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）经病理确诊为胰腺癌；（3）按照AJCC 第7 版TNM 分期标准，病例为LAPC Ⅱ、Ⅲ期患者，影像学检查联合术中探查彻底无手术切除治疗条件；（4）肿瘤最大径和前后径≤3.5 cm；（5）无远处转移；（6）无明显心肺等器官功能障碍，血液系统无明显异常；（7）无心脏相关严重疾病，无放置心脏起搏器者；（8）未做抗肿瘤治疗；（9）KPS 评分70 分以上。排除标准：（1）年龄＜18 岁；（2）患者心、肺、肾等脏器的严重功能不全，严重凝血机制障碍；无法耐受手术；（3）心功能2 级以上或存在心肌梗死、大量心包积液等严重性疾病；有放置心脏起搏器者；（4）肿瘤最长径＞3.5 cm；（5）依从性差，不能配合者；（6）精神异常者；（7）接受过抗肿瘤治疗者。本研究得到广州现代医院伦理委员会批准同意，与参与该研究的患者签订知情同意书。

1.3 治疗方法

1.3.1 术前准备 建立静脉通道，并监测患者生命体征。用3%戊巴比妥钠（1 mL/kg）静脉诱导麻醉，行气管插管，呼吸机辅助呼吸，并给予肌松药和镇静、镇痛药物。体表定位，常规消毒、铺巾。

1.3.2 治疗方法 研究组：纳米刀消融联合吉西他滨6周期（21 d为1个周期）。取仰卧位，穿刺区域碘伏消毒，铺无菌手术单。在CT引导下将单极电极针插入肿瘤组织，采用一根主针和1～4根副针。针距1.5～2.0 cm。参数设定：电压1 500～2 000 V/cm，脉冲个数90 个，频率1 Hz，脉冲宽度90 μs，消融时间：120～240 s。消融后拔除穿刺针，消毒针眼，纱布固定，并行CT 检查有无并发症。送患者入ICU观察，采静脉血测定血清淀粉酶及白细胞计数。术后1～3 d 每天检测患者血常规及血、尿淀粉酶。纳米刀消融后4 d 吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1，d8 化疗，化疗每3 周重复，连续6 个周期。通过2、4、6 个周期后影像学变化进行疗效评价。对照组：接受适形调强放疗（intenstity-modulated radiation therapy，IMRT）联合吉西他滨同步放化疗。常规准备：（1）仰卧位，体膜固定，CT 模拟定位；（2）勾画靶区，由放射治疗师、影像医师和物理师共同确认靶区。剂量：总量50～60 Gy，每天2.0 Gy，每周5次。放疗同时给予吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，d1，d8化疗，化疗每3周重复，连续6次。

1.3.3 疗效评价 （1）CA19-9 改变情况：术前1 d、术后1、3、7、10 d 及1、2、3 个月监测肿瘤标志物CA19-9 改变情况；（2）术前及术后2 周与1、2、3 个月行增强CT 检查扫描评估肿瘤病灶。影像学变化：术前和术后2 周、1、2 个月行增强CT 复查了解肿瘤病灶的变化，并按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）标准评价［5］疗效：完全缓解（completeresponse，CR）为所有靶病灶的动脉期强化消失；部分缓解（partial response，PR）指靶病灶存活肿瘤的最大径总和缩小30%以上；疾病进展（progressive disease，PD）指靶病灶存活肿瘤最大径总和增加20%以上或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）指病灶缩小未达PR 或增加未至PD。肿瘤控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD/总病例数×100%。

1.3.4 安全性评价 （1）血流动力学，术中观察并记录生命体征变化；（2）并发症及不良反应，密切观察术中、术后不良反应及术后近期并发症［6］；（3）血生化检查，术前1 d 和术后1、3、7 和10 d 时复查血清淀粉酶指标判定有无胰腺炎，复查心肌酶谱判定有无心肌损伤。

1.4 统计学方法 应用SPSS 18.0 统计学软件对数据进行处理分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者年龄、性别、临床分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients例

2.2 疗效评估

2.2.1 两组患者肿瘤标志物CA19-9 术前研究组和观察组所有患者CA19-9 均高于正常值4 倍以上，两组患者治疗后第1、3、7、10 天，1、2、3、6、9、12 个月多次复查CA19-9，皆呈整体下降趋势。两组患者不同时间点肿瘤标志物对比，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 术前、术后不同时间患者肿瘤标志物指标变化情况Fig.1 Change in tumor markers in patients before and after surgery

2.2.2 两组患者近期疗效比较 研究组肿瘤疾病控制率为86.2%；对照组患者肿瘤疾病控制率为77.8%，两组患者DCR 比较，差异有统计学意义（χ2=9.4248，P＜0.05）。见表2。

表2 两组近期疗效Tab.2 The short-term efficacy of the two groups例（%）

2.2.3 两组KPS 评分、VAS 评分、QOL-C30 评分的比较 治疗1 个月，观察组的KPS 评分明显高于对照组，而VAS 评分和QOL-C30 评分却均明显低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗1 个月的KPS 评分、VAS 评分、QOL-C30 评分比较Tab.3 Comparison of KPS score，VAS score，and QOL-C30 score for 1 month of treatment in both groups x±s，分

2.2.4 两组生存率比较 1～2年生存率比较（χ2=5.966，P＜0.05），两组差异有统计学意义，研究组中位生存时间为14.3 个月，优于对照组的10.5 个月；研究组1年生存率为63.4%，2年生存率为38.9%，分别优于对照组40.1%和18.7%。见图2。

图2 两组生存率比较Fig.2 Surviva functions of two groups

2.3 不良反应及并发症

2.3.1 血清淀粉酶变化 两组患者术前血清淀粉酶均正常。术后研究组有7 例血清淀粉酶明显升高，给予皮下奥曲肽后3～7 d 全部降至正常水平，其中1 例出现胰腺炎表现，经对症治疗后好转。对照组无胰腺炎发生，但有3 例淀粉酶轻度升高，未予特殊处理，放疗结束后能降至正常水平。术后两组患者血清淀粉酶比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图3。

图3 术前、术后不同时间患者血清淀粉酶指标变化情况Fig.3 Changes of serum amylase index in patients before and after surgery

2.3.2 术中、术后不良反应 两组患者术后1 个月内多次化验心肌酶谱，均无显著改变。研究组所有患者的治疗均顺利完成，术中未发生无心律失常及大出血，术后第2 天1 例患者血红蛋白轻度下降，无休克表现，未予特殊处理；无胰瘘、空腔脏器穿孔等严重并发症；Ⅲ度骨髓抑制2 例（6.9%），Ⅰ+Ⅱ度骨髓抑制8 例（27.6%），多发生在第5、6 次化疗后，予升白细胞后回升正常；消化道反应主要发生在化疗后，发生率为51.7%。对照组出现2 例血红蛋白轻度降低，未予特殊处理；Ⅲ+Ⅳ骨髓抑制3 例（11.11%），Ⅰ+Ⅱ骨髓抑制16 例（22.22%）；恶心呕吐17 例（62.97%）。两组患者毒副反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应对比Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups 例

3 讨论

胰腺癌为消化系统恶性肿瘤，随着环境污染的加重，酗酒、肥胖人群的增多，胰腺癌正以每年1.3%的速度上升［7］。胰腺癌患者仍以手术切除为首选，但约80%的患者确诊时已经失去了手术机会，加上临床可用的药物及标准化疗方案较少，治疗上遭遇瓶颈。目前LAPC 的推荐治疗方案包括化疗（吉西他滨、卡培他滨及5-FU、铂类）、同步或序贯放疗等［8-9］，但因胰腺癌特殊的解剖组织结构，使得传统放化疗对其控制并不尽人意，因此，LAPC 迫切需要局部和全身治疗方法的改进。不可逆电穿孔消融（IRE）是利用电脉冲作用于细胞膜的脂质双分子结构，使细胞膜表面形成纳米级的穿孔，改变细胞膜内外的渗透压，从而使细胞凋亡坏死的一种新技术。由于IRE 无热沉积效应，对含胶原蛋白多的组织如胆管、血管、胰管、神经不易产生损伤，所以IRE 的消融是一种选择性的消融。基于以上理论，该技术已经在包括肝癌、肾癌、肺癌、胰腺癌等在内的全身各部位常见肿瘤进行了治疗，尤其是在胰腺癌领域展开了较多的研究，并取得了预期的疗效［10-11］。我国2015年6月CFDA 正式批准了纳米刀用于胰腺癌及肝门部胆管癌的临床消融治疗。

本研究观察纳米刀联合吉西他滨与吉西他滨同步放化疗治疗LAPC，目的在于比较纳米刀联合吉西他滨治疗LAPC 的临床疗效及安全性。本研究发现，两组患者分别在治疗后第1、3、7、10 天，1、2、3、6、9、12 个月多次复查CA19-9，皆呈整体下降趋势，分别比较了两组患者上述时间点肿瘤标志物CA19-9 的表达，差异均有统计学意义（P＜0.05）。此外，在临床结局中，观察组患者术后生活质量较术前明显提高，KPS 评分、VAS 评分、QOL-C30 评分均较术前差异显著，同时优于对照组，这说明纳米刀联合吉西他滨治疗后能够显著改善LAPC 患者的生存质量。治疗结束后行影像学评估，获得CR 2 例，PR 18 例，SD 4 例，DCR 为86.2%，优于观察组DCR（77.8%），说明大部分LAPC 患者病情得到有效控制。PAIELLA 等［12］研究纳米刀消融术治疗局部进展期胰腺癌，发现患者中位生存期为7.5 个月。本研究发现，纳米刀联合吉西他滨的中位生存时间为14.3 个月，高于对照组的10.5 个月；观察组1年生存率为63.4%，2年生存率为38.9%，分别优于对照组的40.1%和18.7%。但由于本研究随访时间短，病例资料较少，作者将继续深入研究，增加病例数及随访周期，从而提供更多的参考价值。

观察组的29 例患者，术中及术后均无致死性并发症，术中心率、血压等各项生命体征均平稳，且无心律失常等情况发生，术后1 个月内不同时间多次化验心肌酶谱，未发现有明显升高的现象，此结果与ZAGER 等［13］的研究结果一致，再次印证了纳米刀消融技术脉冲释放是设置在心肌细胞绝对不应期内的原理。此外，研究组术后有7 例患者血清淀粉酶明显升高，但患者无症状，给予皮下奥曲肽后3～7 d 左右全部降至正常水平；而对照组有3 例淀粉酶轻度升高，未予特殊处理，放疗结束3 d 左右能降至正常水平，放疗前后3 d 内各时间点血清淀粉酶比较，差异统计学意义。两组患者术后血清淀粉酶比较，差别有统计学意义（P＜0.05）。本组患者中，仅1 例血红蛋白轻度下降。纳米刀消融术作为一种有创性操作，可对消融区邻近的组织造成机械性损伤，但症状皆较轻，予对症治疗后均能较快好转，无胰瘘和空腔脏器穿孔，并未对术后恢复造成明显影响，这与MARTION 等［14］的研究结果一致。其次，由于纳米刀的消融具有选择性，对血管的损伤小，所有患者在术中和术后无致命性的大出血。本研究结果显示患者均未出现治疗相关性死亡，两组间不良反应发生率经统计学分析，差异无统计学意义，表明两组在治疗局部晚期胰腺癌过程中的血液学毒性、肝、肾功能损害程度及胃肠道反应相近，考虑可能与其中的吉西他滨引起有关。该研究结果亦提示在纳米刀的基础上增加吉西他滨化疗不会造成患者治疗风险的上升。

本研究结果发现，观察组在有效率、疾病控制率方面比对照组有所提高，分析原因，可能与纳米刀在肿瘤局部控制方面更具有优势有关。纳米刀消融术作为一种最新的消融技术，对于像胰腺癌这种特殊解剖部位的肿瘤，有独特的优势。目前，肿瘤残留是术后主要关注的问题，因此以纳米刀消融为主的综合治疗是胰腺癌控制病情进展的关键，本研究初步探讨了纳米刀联合吉西他滨治疗LAPC，发现该方法能够有效控制疾病的进展，延长晚期胰腺癌患者的生存时间，且有较高的安全性。但由于本文样本量有限，观察时间较短，为进一步证实IRE 消融联合吉西他滨对局部晚期的胰腺癌患者中的临床疗效，需更严密设计大样本临床实验，以期获取更多的研究进展，为临床治疗提供更高的参考价值。