氯吡格雷对急性脑梗死合并糖尿病患者疗效及血清血管活性因子、血小板活化参数的影响

王珊珊

(天津市职业病防治院 天津市工人医院，天津300011)

急性脑梗死(ACI)是临床常见的缺血性脑血管疾病，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等血管活性因子在ACI发生发展中起重要作用。糖尿病患者机体糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、血管内皮受损严重，是发生ACI的高危人群[1]。血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa与凝血酶、胶原结合，激活血小板活化和凝血过程，促进纤维蛋白原与血小板结合而转化为纤维蛋白，导致血栓形成[2]。 由于血小板活化、异常聚集在ACI的发生和进展中具有关键性作用，积极抗血小板治疗有助于预防血栓形成，阻止病情进展[3]。氯吡格雷是一种新型抗血小板药物，属于血小板腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗药，可选择性地抑制ADP与血小板受体结合，阻止ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，降低纤维蛋白结合位点暴露，进而抑制血小板异常聚集[4]。有研究认为，糖尿病患者胰岛素抵抗状态可能影响氯吡格雷的抗血小板活性。因此，氯吡格雷用于糖尿病所致ACI的疗效如何，尚不明确。2016年3月～2018年3月，我们观察了氯吡格雷治疗ACI合并糖尿病患者的效果及其对血管活性因子、血小板活化参数的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集天津市职业病防治院同期收治的ACI合并糖尿病患者。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010年版》[5]中ACI的诊断标准；②符合《中国2型糖尿病防治指南》中糖尿病的诊断标准[6]；③脑梗死24 h内入院治疗；④入院后经CT、MRI检查确诊梗死病灶的位置及大小。排除标准：①凝血功能障碍；②伴有上消化道活动性出血；③免疫系统疾病；④甲状腺功能疾病；⑤脑出血性疾病；⑥短暂性脑缺血发作。选取符合标准的患者110例，采用随机分组方式分为观察组和对照组各55例。观察组男35例、女20例，年龄(64.6±8.2)岁；合并高血压38例、糖尿病55例、血脂异常23例、冠心病9例，吸烟27例；入院时GCS评分(8.85±0.85)分，其中梗死病灶体积<5 cm316例、5～10 cm324例、≥10 cm315例。对照组男32例、女23例，年龄(62.9±8.8)岁；合并高血压32例、糖尿病55例、血脂异常25例、冠心病7例，吸烟25例；入院时GCS评分(8.89±0.94)分，其中梗死病灶体积<5 cm312例、5～10 cm330例、≥10 cm313例。两组临床资料具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2 治疗方法 两组均给予基础治疗措施，包括吸氧、脱水降低颅内压、溶栓、降糖、调脂、控制血压、扩张血管、营养神经等对症治疗，并给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司)100 mg/d顿服。观察组同时给予氯吡格雷(赛诺菲安万特杭州制药有限公司)75 mg/d顿服。

1.3 血清血管活性因子、血小板活化参数检测方法 分别于治疗前、治疗1周后，抽取患者空腹肘静脉血。取一份血标本，3 500 r/min离心10 min，取血清；采用意大利AZXM11-Alisei全自动酶标仪以ELISA法检测血清血管活性因子VEGF、MMP-9、AngⅡ，试剂盒购自武汉博士德生物制剂有限公司。另取一份血标本，采用美国Coulter Beckman EPICSXL流式细胞仪检测血小板活化参数CD63、CD62P，以EXPO-analysis软件进行数据分析，结果以荧光密度(%)表示。

1.4 临床疗效及不良反应观察方法 分别于治疗前及治疗2周时，采用神经功能缺损评分(NIHSS)评价神经功能恢复情况；分别于治疗前及治疗3个月时，采用Barthel指数评价日常生活活动能力。治疗过程中，观察并记录药物不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 两组血清血管活性因子水平比较 治疗前，两组血清VEGF、MMP-9、AngⅡ水平比较差异无统计学意义；治疗1周后，观察组血清MMP-9、AngⅡ水平低于对照组而VEGF水平高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清VEGF、MMP-9、AngⅡ水平比较

2.2 两组血小板活化参数比较 治疗前，两组CD63、CD62P水平比较差异无统计学意义；治疗1周后，观察组CD63、CD62P水平低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血小板活化参数CD63、CD62P比较

2.3 两组神经功能缺损及日常生活活动能力比较 治疗前，两组NIHSS、Barthel指数比较差异无统计学意义；治疗后，观察组NIHSS低于对照组而Barthel指数高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 两组NIHSS、Barthel指数比较(分，

2.4 两组药物不良反应比较 观察组出现胃肠道不适2例、牙龈出血2例、鼻出血1例，不良反应发生率9.09%；对照组出现胃肠道不适、牙龈出血各1例，不良反应发生率3.64%；观察组不良反应发生率高于对照组，但差异无统计学意义(χ2=1.373，P=0.241)。

3 讨论

糖尿病患者机体糖脂代谢紊乱状态严重，可导致血液黏度增高、脑动脉粥样硬化、血管内皮受损等病理改变，易形成脑血栓而导致ACI，患者往往遗留不同程度的神经功能缺损而影响其生存质量[7]。血小板活化、异常聚集是引起ACI的启动因子，因此积极抗血小板治疗对改善患者预后具有重要意义[8]。阿司匹林是ACI患者常用的抗血小板药物，可通过抑制血小板血栓素A2生成而抑制血小板活化、异常聚集。但阿司匹林在用药过程中易引起出血性不良反应，应予以重视[9]。

氯吡格雷可选择性地抑制ADP与其血小板P2Y12受体结合而抑制血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，进而抑制血小板的异常聚集[10]。但也有研究发现，氯吡格雷的抗血小板作用受到胰岛素抵抗、P2Y12受体变异等因素的影响。胰岛素抵抗状态可引起氯吡格雷抗血小板作用受限，可能与高血糖状态下血小板表面黏附分子P选择素表达增加、膜流动性下降有关[11]。因此，氯吡格雷在ACI合并糖尿病患者中的应用尚存在一定争议。

血小板活化是引起ACI的危险因素，CD63、CD62P是临床常用的血小板活化指标[12]。血小板活化后体积增大、外形圆球化、致密颗粒增多，更易形成血栓。本研究发现，观察组采用氯吡格雷治疗1周后外周血CD63、CD62P水平低于对照组。这提示在ACI合并糖尿病患者治疗中应用氯吡格雷可更好地抑制血小板活化，表明在ACI合并糖尿病的治疗中应用氯吡格雷是可行的。

VEGF是血管形成的促进因子，可刺激血管内皮细胞增殖、迁移，进而促进新生血管形成。高水平VEGF有利于侧支循环的建立，进而改缺血脑组织的血流灌注[13]。MMP-9可降解细胞外基质，破坏血脑屏障的完整性，进一步增加脑组织损伤程度[14]。AngⅡ是一种缩血管物质，可引起血管收缩、痉挛，增加脑动脉壁斑块、附壁血栓的不稳定性而脱落，进而增加局部动脉栓塞的风险[15]。本研究发现，观察组采用氯吡格雷治疗1周后血清MMP-9、AngⅡ水平低于对照组而VEGF水平高于对照组。这提示在ACI合并糖尿病患者治疗中应用氯吡格雷可促进新生血管形成、改善脑组织的血流灌注，并保持斑块、附壁血栓稳定，防止ACI病情恶化。

本研究还发现，观察组采用氯吡格雷治疗后2周的NIHSS低于对照组，治疗后3个月的Barthel指数高于对照组。这提示在ACI合并糖尿病患者治疗过程中应用氯吡格雷可更好地促进神经功能早期恢复、改善患者日常生活活动能力。这表明氯吡格雷能够更好地抑制血小板活化、稳定斑块和附壁血栓、改善脑组织血流灌注，进而保护神经细胞。

应用阿司匹林治疗时可出现胃肠道不适、牙龈出血、鼻出血等不良反应，给患者增加额外的痛苦[16]。本研究结果显示，两组治疗期间的不良反应发生率差异无统计学意义。这提示在ACI合并糖尿病患者治疗过程中，应用氯吡格雷的安全性良好，未增加不良反应的发生风险。

综上所述，氯吡格雷在ACI合并糖尿病患者治疗过程中，有降低血小板活性、促进神经功能早期恢复及改善患者日常生活活动能力的作用，且不增加患者的不良反应。