二丙酸倍氯米松与美沙拉秦灌肠治疗活动性溃疡性结肠炎的疗效比较Δ

郭玉宁，李 静，贾 雷，王 麟，何 强

(首都医科大学附属北京天坛医院消化科，北京 100070)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种不明原因的复发性疾病，其特征是结肠慢性特发性炎症和血性腹泻[1-2]。自1955年起，全身或局部应用皮质类固醇已被广泛用于UC的治疗，包括直肠炎和直肠乙状结肠炎。第1代皮质类固醇由于广泛的不良反应限制了其用药的剂量和治疗持续时间；第2代皮质类固醇逐渐被研发并用于轻中度远端UC患者，其特征在于通过肝脏首过效应，大部分药物被迅速灭活，从而产生了较高的局部抗炎作用，并显著减少了不可避免的系统性不良反应[3]。第2代皮质类固醇中，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate，BDP)多年以气雾剂制剂被用于过敏性鼻炎和哮喘的治疗[4-5]。BDP气雾剂长期使用显示出了高抗炎活性，且无不良反应，包括对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。因此，BDP已被用于炎症性肠病，并显示出较好的疗效。研究结果显示，外用BDP(灌肠剂、栓剂及泡沫剂)具有抗炎活性，用于远端UC的治疗，患者的内镜、组织学检查结果和临床指标均有所改善[6-7]。有研究提出，BDP直肠给药和5-氨基水杨酸(5-amino salicylic acid，5-ASA)直肠给药具有相同的疗效[8]。但是，BPD仅作为患者不适合应用5-ASA或有5-ASA禁忌证时的替代品，BPD的应用并未推广至UC的一线治疗中。本研究旨在比较BDP与标准治疗美沙拉秦在长期治疗远端轻中度活动性UC中的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

纳入2018年就诊于北京天坛医院的102例轻中度远端UC患者，本研究获得医院伦理委员会批准。纳入标准：年龄>18岁；经结肠镜检查确诊为远端UC(包括左侧UC、直肠炎和直肠乙状结肠炎)；疾病活动指数(disease activity index，DAI)[9]评分≥3分且≤10分(即轻度至中度活动性)，内窥镜评分1～2分；自最后一次缓解至少3个月；签署书面知情同意书。排除标准：类固醇难治性疾病者；局部使用类固醇或5-ASA时临床复发者；乙状结肠近端病灶者；不耐受类固醇或5-ASA者；妊娠期或哺乳期妇女；需口服类固醇的伴发疾病者。根据随机数字表法分为BDP组(52例)和美沙拉秦组(50例)，两组患者年龄、性别、病程和疾病严重程度等基线资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

BDP组患者给予丙酸倍氯米松乳膏(规格：10 g∶2.5 mg)，1次3 mg，灌肠，每晚1次；美沙拉秦组患者给予美沙拉秦栓(规格为：0.5 g)，1次2 g，灌肠，每晚1次。两组患者均治疗8周。

1.3 观察指标

(1)收集患者的病史、生命体征(血压、心率及体质量等)、UC临床参数(大便次数、黏稠度及便血情况等)，并进行全结肠镜检查以确定患者治疗前和治疗结束时的疾病活动性和程度；根据Baron的标准对内镜下疾病活动性进行评估和分级[10]。(2)收集治疗前和治疗结束时患者的实验室检查指标结果，包括红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、血浆葡萄糖、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、钠离子浓度、钾离子浓度、镁离子浓度、红细胞沉降率(ESR)和血浆皮质醇水平。(3)观察整个治疗期间的不良事件发生情况。主要安全性指标为BDP对内源性皮质醇的影响，收集治疗前和治疗结束后患者早晨血浆皮质醇水平，评估BDP对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的影响。

1.4 疗效评定标准

根据治疗前和治疗结束时DAI评分变化(评分标准见表2)评定临床疗效。治疗后，DAI评分降低≥1分为临床改善；治疗后，DAI评分<3分为临床缓解。

表2 DAI评分标准Tab 2 Grading standard for disease activity index (DAI)

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件进行记录和分析，分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验；定量变量采用t检验或非参数Wilcoxon-Mann-Whitney检验。治疗结束时和治疗前的DAI疗效评估使用t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney检验。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

2.1.1 通过DAI评估的临床改善和缓解情况：治疗前，两组患者DAI评分的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后，两组患者DAI评分均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)：BDP组患者DAI评分的平均变化为-3.21(95%CI=-5.05～-2.02)，美沙拉秦组患者DAI评分的平均变化为-2.78(95%CI=-4.62～-1.56)，见图1。治疗8周后，BDP组患者的临床改善率为82.69%(95%CI=0.75～0.92)，美沙拉秦组为80%(95%CI=0.72～0.90)，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；BDP组患者的临床缓解率为34.00%(95%CI=0.25～0.54)，美沙拉秦组为32.00%(95%CI=0.34～0.60)，两组的差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

图1 两组患者中位DAI评分比较的直方图Fig 1 Histogram of comparison of median DAI score between two groups

图2 两组患者改善率、缓解率比较的直方图Fig 2 Histogram of comparison of improvement rate and remission rate between two groups

2.1.2 排便次数、血便情况及内镜评估：治疗8周后，两组患者排便次数均较治疗前明显减少，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组间比较的差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者中位DAI评分均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组间的差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者中位内镜评分均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 安全性

共收集到15种不良事件(BDP组7种，美沙拉秦组8种)，涉及12例患者。其中，BDP组发生不良事件患者6例，不良事件发生率为11.54%；美沙拉秦组发生不良事件患者6例，不良事件发生率为12.00%；两组患者不良事件发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，BDP组患者早晨血浆皮质醇水平与基线值相比基本保持不变(平均变化为0.01 mg/100 ml，95%CI=-1.45～1.52)。

3 讨论

局部应用皮质类固醇或5-ASA具有较高的疗效和较低的全身不良反应，是目前活动性远端UC可选择的治疗方法，主要的治疗药物包括醋酸氢化可的松、BDP和5-ASA[11-13]。尽管有研究结果提示，BDP灌肠治疗在远端UC中具有一定的疗效[14]，但仅少数研究对远端UC局部使用BDP与5-ASA的疗效进行了比较[15]。本研究通过比较DAI评分、临床症状及结肠外观，证明了BDP灌肠治疗在改善活动性左侧UC患者的症状方面与5-ASA灌肠治疗疗效一致。结果显示，治疗后两组患者DAI评分均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；BDP组、美沙拉秦组患者的临床改善率为分别为82.96%、80%，临床缓解率分别为34%、32%；两种治疗方案均具有良好的安全性，与先前的临床研究相比，即使在较长的治疗期内(长达8周)应用BDP局部治疗剂量也对下丘脑-垂体-肾上腺轴没有任何影响。本研究中未观察到BDP相对常见的肾上腺抑制症状，在治疗期结束时，BDP组患者早晨血浆皮质醇水平的平均值保持不变。

目前的研究结果进一步支持局部用BDP或美沙拉秦治疗对轻中度活动性远端UC的临床症状、内镜检查结果均有改善作用，两者疗效相当，且在耐受性和安全性方面没有差异。使用BDP或美沙拉秦治疗患者的临床改善率、临床缓解率与文献报道相当[15]。总之，本研究结果证明，灌肠给予BDP 3 mg治疗轻中度远端UC的总体临床症状、内镜检查结果改善情况与灌肠给予美沙拉秦相当，应用局部BDP治疗的耐受性良好，未对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生干扰。