复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗白内障手术术后黄斑囊样水肿有效性的系统评价

钱 慧，王干迷，张琇雯，李 玲#

(1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院药剂科，上海 201100； 2.广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂药物研究所，广东 广州 510515)

黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)是白内障手术术后常见的并发症之一，临床特点为病程较长，能引起患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)的进行性下降，甚至可能导致光感受器的损伤和黄斑退变，产生永久性的中心视力损害，其为影响术后患者视力恢复的主要原因之一[1-2]。CME多发生在术后4～12周，发生的原因可能与术后眼部的炎症以及玻璃体牵拉、光损伤和血-视网膜屏障的破坏等因素相关[3-4]。目前，白内障手术术后CME主要采取激光光凝、手术、药物治疗或联合治疗等方法，糖皮质激素和非甾体抗炎药是常用的治疗药物[5-6]。曲安奈德是目前临床上常用的抗CME长效糖皮质激素，在减轻黄斑水肿、抑制新生血管生长方面有较好的效果[7]。复方血栓通胶囊为新型中药制剂，具有活血化瘀、益气养阴的效用。临床研究表明，复方血栓通胶囊用于眼底疾病的临床治疗，能够显著改善患者视力，有效消除眼底出血及肿胀症状，安全性好[8]。近年来，关于复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗白内障手术术后CME的报道日益增多，但至今未见关于两者联合应用有效性的文献荟萃分析(Meta分析)。本研究首次采用Meta分析方法，系统评价复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗白内障手术术后CME的有效性，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床对照研究，包括随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和非RCT。

1.1.2 研究对象：满足白内障手术术后引发CME的诊断标准；两组患者年龄、性别及发病时间等基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.1.3 干预措施：对照组患者单独使用曲安奈德治疗；观察组患者采用复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗。

1.1.4 结局指标：治疗总有效率；BCVA；中央黄斑厚度(central macular thickness，CMT)。

1.1.5 排除标准：研究对象为术前存在CME者、其他因素导致黄斑水肿者的文献；采用除曲安奈德和复方血栓通外的其他药物治疗，或采用手术、激光治疗的文献；无法提取到有效结局指标的文献；综述、病例报道和动物实验等文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、the Cochrane Library及EMBase等中外文数据库，收集复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗白内障手术术后CME的临床对照研究，检索日期截至2018年11月30日。中文检索词包括“曲安奈德”“白内障”“黄斑囊样水肿”和“复方血栓通”等；英文检索词包括“triamcinolone acetonide”“cataract”“cystoid macular edema”和“Compound Xueshuantong”等。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名评价员独立筛选文献并按照统一的表格提取数据，包括纳入文献的基本信息、研究对象的一般资料、干预措施、结局指标及文献质量评价等。采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估标准对纳入文献进行方法学质量评价，包括随机方法、分配方案的隐藏、盲法及失访、结果评估、数据完整性、选择性报告和其他偏倚等项目，每项包括“低风险”“高风险”和“未知风险”3个等级。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料的效应值指标用相对危险度(RR)表示，计量资料的效应值指标用加权均数差(WMD)表示，并计算两者的95%置信区间(CI)。采用I2和χ2检验评估各研究结果间的异质性，若P>0.1且I2<50%，各研究间存在同质性，采用固定效应模型进行合并分析；若P≤0.1且I2≥50%，各研究间存在异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并运用敏感性分析检验该合并结果的稳健性。采用倒漏斗图联合Stata 12.0进行的Egger’s检验评估纳入文献的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初步检索到相关文献38篇，均为中文文献。排除综述、动物实验及重复文献后，初步纳入临床研究8篇；进一步浏览全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献5篇[9-13]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征

5篇文献[9-13]共涉及患眼418只，其中，观察组患眼210眼，对照组患眼208眼；对照组患者仅采取曲安奈德20 mg球旁注射，观察组患者在对照组基础上联合应用复方血栓通胶囊；各组患者的基线资料具有可比性，见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

本研究共纳入4篇RCT[10-13]和1篇临床对照研究[9]。4篇RCT均提及随机分组，其中3篇[10-11，13]提出采用随机数字表分组方法，均判定为“低风险”；另1篇[12]未明确指出如何随机分组，判定为“未知风险”。1篇临床对照研究[9]提及按照手术先后顺序分组，判定为“高风险”。所有文献未发现存在退出和失访情况，故失访偏倚和报告偏倚均判定为“低风险”；均未提及随机化隐藏、研究者和受试者是否实行盲法和其他偏倚等情况。纳入研究的风险偏倚评估见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：4篇文献[9，11-13]报告了总有效率。异质性分析结果提示，各研究间存在同质性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.42，95%CI=1.22～1.67，P<0.000 01)，见图3。

2.4.2 BCVA：5篇文献[9-13]均报告了随访结束时的BCVA。异质性分析结果提示，各研究间存在同质性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组的BCVA明显高于对照组，差异有统计学意义(WMD=0.11，95%CI=0.06～0.15，P<0.000 01)，见图4。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic information of involved studies

图2 纳入研究的风险偏倚评估Fig 2 Assessment on risk bias of involved studies

2.4.3 CMT：5篇文献[9-13]均报告了治疗前和随访期内的CMT。异质性检验结果显示，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=54%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者CMT降低幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(WMD=-42.90，95%CI=-66.23～-19.56，P=0.000 3)，见图5。

2.4.4 敏感性分析：采用转变效应模型和逐个剔除文献的方法，对Meta分析中存在异质性的CMT降低幅度进行敏感性分析。采用固定效应模型重新合并，结果显示，WMD=-51.47，95%CI=-65.68～-37.27，与随机效应合并结果的差异无统计学意义；当剔除王红伟[10]的研究时，异质性显著降低(剔除前，I2=54%，P=0.07，WMD=-42.90，95%CI=-66.23～-19.56；剔除后，I2=0%，P=0.78，WMD=-31.85，95%CI=-51.77～-11.93)，表明王红伟[10]的研究是导致CMT变化情况产生异质性的原因；合并结果均未见明显变化，表明合并结果稳健性较好，结果可靠。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of total effective rate between two groups

图4 两组患者BCVA比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of BCVA between two groups

图5 两组患者CMT变化比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of CMT variation between two groups

2.5 发表偏倚分析

分别对治疗总有效率、BCVA和CMT绘制倒漏斗图，见图6；同时，联合Stata 12.0对数据进行Egger’s检验。结果显示，总有效率：P=0.59；BCVA：P=0.55；CMT：P=0.16；三者P均>0.05，差异无统计学意义。结合倒漏斗图和P，认为总有效率、BCVA和CMT的结果无发表偏倚。

A.总有效率；B.BCVA；C.CMTA.total effective rate；B.BCVA；C.CMT图6 发表偏倚倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel plot of publication bias

3 讨论

随着白内障手术中显微技术的不断进步及手术器械的不断更新，手术的安全性已显著提高。然而，CME仍可能发生，且是白内障手术术后最常见的并发症之一，也是造成术后患者视力损伤最重要原因。目前，白内障手术术后CME的发病机制尚不明确，有文献报道，前列腺素大量分泌，聚集于视网膜下及视网膜可能是术后CME发生的重要机制之一[9]。白内障手术中操作不当产生的机械损伤以及晶状体植入引发的异物反应，均能激发前列腺素的大量分泌，使患者术后并发CME。曲安奈德通过抑制炎性因子的产生或释放，能够减轻视网膜黄斑区毛细血管的通透性，减少液体聚集，从而稳定血-视网膜屏障，达到治疗CME的目的，是目前临床上最常用的抗CME药之一[14]。然而，单独使用曲安奈德治疗CME时，患者的视力及CMT恢复较慢，病情在短期内难以彻底控制，易反复发作，因此，联合用药成为治疗趋势。目前，临床上已有关于复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗白内障手术术后CME的文献报道，联合用药可以提高疗效、缩短视力恢复和黄斑水肿消退的时间，显示出较好的临床应用价值。

本次Meta分析结果显示，观察组患者在治疗总有效率、BCVA和CMT降低幅度等方面均优于对照组。中医认为，CME属于“视直如曲”“视瞻昏渺”范畴，治宜益气养阴、活血化瘀。复方血栓通胶囊属于中药制剂，主要成分包括三七、丹参和黄芪。其中，三七能改善视网膜微循环，降低血管通透性，降低眼压，促进视功能恢复[15]；丹参为活血祛瘀药，其所含的丹参酮类物质有改善视网膜血液循环的效用[16]；黄芪所含的黄芪多糖和黄芪皂苷具有改善视网膜神经代谢及抗血小板聚集的功能[17]。因此，复方血栓通胶囊具有改善眼部微循环、促进眼部代谢的功效，与曲安奈德联合应用，可在一定程度上提高CME的临床治疗效果，本研究也证实了这一点。

综上所述，与单独使用曲安奈德比较，复方血栓通胶囊联合曲安奈德治疗白内障手术术后CME，能够提高治疗总有效率，提高患者BCVA，减轻黄斑水肿。但本研究也存在一定的局限性：纳入研究较少，其中RCT仅4个；纳入研究的样本量不够大，患眼数均<100只；纳入研究的随访时间不够长，没有治疗后6个月及以上的疗效数据，无法评价药物对于远期视力改善的效果。以上均可影响结论的可靠性。因此，未来需要设计更多高质量、多中心和科学的临床试验加以证实。