溃疡性结肠炎的非手术治疗进展

冯锦霞?夏忠胜

通信作者简介：夏忠胜，中山大学孙逸仙纪念医院消化内科主任医师、硕士研究生导师。2007年毕业于中山大学，获内科学医学博士学位。曾于2004年8月至2007年3月以联合培养博士生的身份留学于美国佐治亚医学院（Medical College of Georgia）。从事临床工作20多年，现主要从事消化系统疾病的医疗、教学及科研工作，对消化系统的疑难危重病例有丰富的诊治经验，临床专长是炎症性肠病的诊治及内镜治疗，研究领域为消化道肿瘤特别是结肠癌的病因、发病机制、诊断治疗以及肠道黏膜损伤修复。现任中华医学会消化病学分会肿瘤协作组委员、广东省医学会肝病学分会委员、北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员、吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟委员、广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会常委、广东省中西医结合学会整合肝肠病学专业委员会常委、广东省医学会消化病学分会微生态学组委员。主持多项国家自然科学基金、广东省自然科学基金，在国内外专业学术杂志上发表学术论文60余篇，其中SCI论文20余篇。

【摘要】溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不明确，累及直肠和结肠的慢性非特异性肠道炎性疾病。目前UC的常规治疗药物主要有氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂，当合并严重并发症及癌变时可行手术治疗。随着研究进一步深入，出现了新型治疗方式，主要包括沙利度胺、生物制剂、粪菌移植、选择性白细胞吸附疗法及干细胞疗法等。该文通过综述UC非手术治疗的研究现状，从而为临床上治疗UC提供一定的参考。

【关键词】溃疡性结肠炎;治疗进展;生物制剂;粪菌移植;干细胞

溃疡性结肠炎（UC）是一种多因素、多层次且病因未明的，具有易复发性和慢性持续性特征的肠道炎性疾病，其病变部位主要局限于大肠黏膜和黏膜下层，发病部位黏膜炎症具有弥漫性分布，好发于直肠，可向近端延伸至盲肠。临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等，部分患者有肠外表现，如口腔复发性溃疡、外周关节炎、结节性红斑、前葡萄膜炎及坏疽性脓皮病等。UC病程迁延不愈，轻重不等，发病年龄多在20 ～ 50岁。UC的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为UC是由多种因素相互作用所致，包括遗传、感染、免疫以及环境因素等，其中主要为免疫因素异常。而掌握该病的治疗方法，早期控制发作、维持缓解很重要。除了传统的氨基水杨酸、糖皮质激素（激素）外，近年来，UC的治疗涌现出一些新的方法，本文就UC的非手术治疗进展做一综述。

一、 药物治疗

氨基水杨酸类药物及糖皮质激素目前仍是轻中度UC诱导缓解及维持治疗的一线药物，临床应用成熟，故此不再赘述。

1.  免疫抑制剂

1.1  硫唑嘌呤

硫嘌呤类药物通过抑制酰胺转移酶，干扰嘌呤核苷酸合成，抑制DNA合成，同时抑制T细胞活性，从而产生免疫抑制作用[1]。硫唑嘌呤是激素依赖性UC患者的主要维持治疗药物，但其起效时间为12 ～ 16周，所以不适用于疾病急性期治疗，也不能单药治疗活动性病变，同时对其过敏者也不宜使用。其常见的不良反应为血液系统损害、肝功能异常、急性胰腺炎、胃肠道反应、脱发等，其中骨髓抑制、肺毒性、肝脏毒性等具有潜在致死性[2]。为避免药物相关不良反应，通常从小剂量50 mg/d开始，缓慢加量至目标剂量，欧美推荐的目标剂量为1.5 ～ 2.5 mg/（kg·d），一般认为亚裔人种剂量宜偏低如0.5 ～ 1 mg/（kg·d）[3]。早期研究发现其骨髓抑制与高6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度和低巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性相关[4]。但越来越多的研究显示TPMT的突变并不能解释存在于亚洲人群中白细胞减少发生率高及TPMT突变频率低之间矛盾的关系，而近期研究发现在亚洲人群中NUDT15突变基因携带者的白细胞减少发生率远高于野生型患者，将来或有望通过检测NUDT15基因来更准确地预测、避免骨髓抑制的发生[5]。

1.2  环孢素和他克莫司

环孢素、他克莫司均是钙调神经磷酸酶抑制剂。钙调磷酸酶是一种普遍表达的胞质Ser/Thr蛋白磷酸酶，对多种蛋白有去磷酸化作用，并能调节多种炎性细胞因子的表达。此类免疫抑制剂主要是通过降低UC相关炎性细胞因子的水平以达到治疗效果。

环孢素静脉用药起效迅速，用于激素抵抗的重度UC。环孢素的相对和绝对禁忌证较少，血清胆固醇和镁浓度较低的患者神经系统并发症的发生率较高，因而其浓度较低者不宜使用，高血压病患者也不宜使用[6]。但其严重不良反应较多，包括潜在毒性，特别是肾毒性的风险、癫痫发作、肌肉震颤、多毛症、电解质异常、血压升高和严重感染等，限制其使用[7]。大部分医疗机构常用的环孢素起始剂量为4 mg/（kg·d），然而一些研究证实2 mg/（kg·d）的使用剂量时疗效与4 mg/（kg·d）相似，且可减輕其毒性[8]。

近期的观察性研究显示他克莫司口服治疗中重度活动UC是非常有前景的药物，在激素难治性患者中具有优异的短期疗效，临床缓解率在61% ～ 96%，40% ～ 50%的患者实现黏膜愈合，但复发率高，近50%的患者最终在长期随访中接受了结肠切除术，所以有研究建议他克莫司与生物制剂联合应用[9-10]。过敏者及孕妇禁用他克莫司。他克莫司最常见的不良反应是神经毒性，包括震颤和头痛，其次是胃肠道疾病、肾毒性、代谢紊乱以及感染，其中大部分的不良反应轻微，并可能通过减少他克莫司的剂量而缓解，但机会性感染，尤其是肺孢子虫肺炎是最常见的并发症，在他克莫司治疗期间应密切监测[11]。他克莫司能缩短急性期并快速诱导黏膜愈合，其治疗效果取决于谷值水平，目前日本的标准目标谷浓度为10 ～ 15 ng/ml。然而，对于长期使用他克莫司者，尚未确定最佳谷值水平[12]。

1.3  甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使DNA的生物合成受抑制，而达到抗炎效果。目前国内有学者提出甲氨蝶呤可用于硫唑嘌呤干预无效的UC患者，并进行临床试验证明其有效性[13]。但Cochrane系统评价及国外随机对照研究的结果均显示，甲氨蝶呤诱导活动性UC无激素缓解的效果并不优于安慰剂，这无疑为甲氨蝶呤应用于UC带来争议[14]。

1.4  吗替麦考酚酯（MMF）

MMF在体内转化为有活性的吗替麦考酚酸，是嘌呤从头合成途径限速酶——2型次黄苷酸脱氢酶的抑制剂，因T、B细胞仅能依靠核苷酸的从头合成途径合成嘌呤，故MMF能特异地抑制这类细胞的增殖，从而减轻炎症[15]。已有回顾性研究发现在难治性或不耐受硫唑嘌呤的UC患者中使用MMF，以500 mg/d起始、2 g/d维持，部分患者可达到无激素缓解，且不良反应较轻微，多表现为恶心、腹泻等消化道症状，不失为一个有前景的替代治疗药物[16]。

2.  沙利度胺

自1997年以来，沙利度胺逐渐成为治疗炎症性肠病的热点药物之一，通过其抗炎、免疫调节、抗血管生成和选择性抑制TNF的重要作用对UC治疗有效[17]。可用于反復发作或持续性UC患者诱导缓解及维持治疗。由于其明确的致畸作用，用药期间需严格避孕，若计划妊娠，需至少停药3个月以上，妊娠期、哺乳期禁止使用。沙利度胺最严重的不良反应为致畸性，其次为周围神经病变，主要与服用疗程有关，多出现在沙利度胺使用的3 ～ 10个月，部分在停药后可以恢复正常，有时为不可逆性，其他常见不良反应包括嗜睡、乏力、便秘、皮疹等，这些不良反应可以通过改变药物剂量或改为夜间服用来消除[18]。成年患者起始量通常为50 ～ 100 mg/d，然后根据反应和耐受性增加剂量，最大剂量可达400 mg/d，通常于用药后4 ～ 16周开始起效，若用药期间出现不良反应，根据性质和严重程度，可减量或停药直至不良反应消退，然后可恢复每日100 mg治疗[19]。

3.  生物制剂

目前已被批准用于治疗UC的生物制剂主要有抗TNF抗体、整联蛋白受体拮抗剂两大类，另外还有Janus激酶拮抗剂已在临床试验中被证实对UC治疗有效。

3.1  抗TNF抗体

抗TNF抗体通过与TNF-α特异性结合，可使黏膜局部淋巴细胞聚集，使表达TNF-α的炎症细胞发生凋亡，从而减轻黏膜炎症，且可作用于肠上皮细胞修复肠黏膜，达到临床缓解[20]。适用于对免疫抑制剂或激素不能耐受或无效的中、重度UC 患者，目前常作为UC的二线治疗药物[21]。但应用抗TNF抗体时一定要注意患者有无以下禁忌证：活动性肺结核、病毒性肝炎活动期、恶性肿瘤、重度心力衰竭等[22]。抗TNF抗体的主要不良反应有输液反应、注射部位局部反应（如红肿等）、严重感染、神经系统疾病（如脱髓鞘病变和视神经炎等）、自身免疫反应等[23]。另外，近期有研究显示，对于成年患者，接受巯嘌呤类药物或抗TNF抗体单药治疗可略微增加淋巴瘤风险，但两者联用则显著增加患者罹患淋巴瘤的风险，故使用时应严格把握指征，结合患者实际情况，联用药物时综合衡量利弊得失，并进行监测，可部分阻止不良反应带来的损害[24]。目前临床上应用最广泛、循证证据最充分的是英夫利昔单抗（IFX），其用法用量为5 mg/kg静脉滴注，在第0、2、6 周给予作为诱导缓解;随后每隔8 周给予相同剂量作长程维持治疗[25]。对IFX 维持治疗达1 年，维持缓解伴黏膜愈合和CRP 正常者，可考虑停用IFX 继以免疫抑制剂维持治疗[26]。阿达木单抗的推荐方案则为第1日160 mg 皮下注射（或连续两天为80 mg），然后在第15日和2周后（第29日）给予80 mg，随后每周给予40 mg维持治疗[39]。戈利木单抗则是在第0周时给予200 mg 皮下注射，第2周时100 mg，随后每4周一次100 mg维持治疗[27]。

3.2  整联蛋白受体拮抗剂

整联蛋白受体拮抗剂中的维多珠单抗（VDZ）是整联蛋白α4β7的单克隆IgG1抗体，能阻断黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）与整联蛋白受体的结合，从而通过阻止T细胞黏附和浸润产生抗炎作用[28]。VDZ目前用于治疗中度至重度UC。其禁忌证较少，即使存在抗TNF抗体的禁忌证，如脱髓鞘疾病、充血性心力衰竭和淋巴瘤，也可以使用[28]。因为VDZ选择性地作用于肠道，所以它引起的全身性免疫反应相对较少，最常报道的不良反应为恶心、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、发热、疲劳、头痛、咳嗽等[28]。临床应用一般是在0、2、6周时以300 mg静脉内输注给药，然后每8周给药1次[27]。

3.3  Janus激酶拮抗剂（JAK）

炎症因子通过与细胞表面的相应受体结合，再通过细胞内的JAK-STAT 通路将信号传递给细胞核，引起炎症发生。存在于细胞质中的JAK参与了这一过程，通过抑制JAK的活性能够抑制JAK-STAT通路，从而对炎症进行调控[29]。其中研究最多的是由辉瑞公司研发的对JAK1和JAK3 有较强抑制作用的口服制剂托法替尼，临床试验结果显示相对于安慰剂组，托法替尼对中重度UC确实有更高的临床和内镜缓解率，但仍待更多研究其长期疗效和用药计量[30]。

二、非药物治疗

1. 粪菌移植（FMT）

FMT的本质是重建肠道菌群平衡，改变受者肠道菌群组成，并可影响受者肠道黏膜细胞基因表达、肠道黏膜免疫功能及肠道生态环境，从而促进肠道受损黏膜愈合[31]。FMT 治疗UC 患者最早在1989 年，患者取得了临床症状及镜下组织的痊愈。此后研究的长期随访充分说明FMT 的长期有效性。目前的临床试验倾向于选择轻至中度UC患者作为FMT受者，其安全性较高，无绝对禁忌证[32]。大多数研究表明， FMT 后患者可能会出现短暂的发热、腹痛、呕吐、嗳气和其他胃肠道不适症状，这些症状大多较轻，有自限性，无需特殊处理;但也有诸如难治性感染，甚至死亡等严重不良反应的发生，不容忽视[33]。粪菌输注途径分为上消化道、中消化道、下消化道3 种途径[34]。上消化道途径主要指口服粪菌胶囊;中消化道途径包括通过鼻肠管、胃镜钳孔道、经皮内镜胃造瘘空肠管;下消化道途径包括结肠镜、灌肠、结肠造瘘口以及经内镜肠道植管术等。在没有实现粪菌的纯化与富集之前，难以全面地讨论FMT治疗剂量，同时还需要结合输注途径去考虑。

2. 选择性白细胞吸附疗法

选择性白细胞吸附疗法是指通过使用填充有醋酸纤维素珠的Adacolumn选择性吸附血液循环中过多的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，但选择性保留淋巴细胞，最早在日本开展应用，已逐渐为欧美国家所接受。研究显示，UC复发与黏膜通透性增加以及中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞在黏膜聚集密切相关，进而推测减少循环中的白细胞数量能缓解病情[35]。该疗法用于对氨基水杨酸类药物反应不佳、激素抵抗或依赖的中-重度UC患者，可有效辅助常规药物诱导并维持缓解[35]。其禁忌证主要包括粒细胞减少症、凝血功能异常、贫血、严重感染、严重心脑血管疾病。其不良反应较少且轻微，主要为偏头痛，其次为低热、皮疹、恶心等，严重不良反应非常罕见。一些治疗机构采取的治疗频率為前2 ～ 3周内每周进行2次，然后每周1次，最多10次或11次，每次以30 ml/min的速度持续60 ～ 90 min。

3.  干细胞疗法

近年来在干细胞迅速发展及研究的基础上，其在治疗UC上有新突破。干细胞可抑制过度活化和增殖的炎症细胞，增加抗炎因子的产生，调节失衡的免疫系统;因其“归巢”特性可自主趋向炎症损伤及血供丰富部位，促进结肠黏膜血管的生成，使氧和营养物质可以输送到局部损伤组织， 从而促进损伤结肠黏膜的修复。目前，治疗炎症性肠病的干细胞以骨髓间充质干细胞及造血干细胞多见，多用于激素难治性、重度UC患者，尽管在目前的临床试验中观察到干细胞治疗的安全性相对较高，但一些患者仍不适宜进行，如休克或多器官功能衰竭、晚期恶性肿瘤、严重感染、高度过敏体质者。自体干细胞静脉输注最常见不良反应为过敏反应，其次为免疫排斥的潜在风险，而干细胞潜在的恶性转化以及它们诱导新血管形成可能促进肿瘤生长和转移的风险仍待进一步考证[36]。干细胞多经静脉输注进入体内，但也有文章提出，静脉输注后细胞在受损组织中的植入非常少甚至可忽略，而局部注射则表现出较高的植入效率，有更多数量的细胞可以参与愈合和修复，所以腔内注射被认为更有效。目前尚未有根据疾病严重程度来决定干细胞使用剂量的统一标准，所以大多数临床研究使用高剂量，这将带来高成本及不良事件的发生。

三、展 望

UC由于发病机制复杂、病程长、易反复，且患者自身的身体状况不一，因此临床上要根据患者自身各种影响因素的情况进行综合分析和个性化治疗。随着进一步的研究，越来越多的新型治疗方式出现，包括沙利度胺、生物制剂、粪菌移植、选择性白细胞吸附疗法、干细胞治疗等，为UC的治疗带来了更多的选择及希望，但新型治疗方式还需要更多大型临床试验来验证其有效性和安全性，并有待探索出一套具有普适性且能个体化灵活调整的使用规范。

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（收稿日期：2018-10-08）

（本文編辑：杨江瑜）