PTC术后131I清甲后刺激性Tg水平对预后评估的价值分析

王洋洋?颜文龙?贠灿华?王晨华?刘勇

【摘要】目的 探讨刺激性甲状腺球蛋白（sTg）对乳头状甲状腺癌（PTC）转移灶的预测价值。方法 随访603例经甲状腺全切术行131I清除残留甲状腺组织（清甲）后6个月的PTC患者，将患者分为M0组（无转移）、M1组（颈部淋巴结转移N1a）、M2组（颈部淋巴结转移N1b）、M3组（肺转移）、M4组（骨及其它脏器转移），比较5组间sTg的差异，通过M1组、 M2组、M3组+M4组与M0组的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）及最佳诊断界值点（DCP）评估sTg对远处转移的预测价值。结果 M0组sTg为0.34（0.04，2.79）ng/ml、M1组sTg为8.40（4.00，18.88）ng/ml、M2组sTg为39.22（22.48，62.29）ng/ml、M3组sTg为375.09（158.64，464.00）ng/ml、M4组sTg为313.29（117.63，464.00）ng/ml，除M3组与M4组之间差异无统计学意义外（P>0.05），其余各组差异均有统计学意义（P均< 0.05）。M1组sTg ROC的AUC為0.858，DCP为1.8 ng/ml（灵敏度0.725、特异度0.896）;M2组sTg ROC的AUC为0.986，DCP为12.18 ng/ml（灵敏度0.958、特异度0.947）;M3组+M4组sTg ROC的AUC为0.999，DCP为32.45 ng/ml（灵敏度1.000、特异度0.976）。结论 sTg对PTC术后131I清甲后是否转移以及转移程度有较高的诊断及预测价值。

【关键词】甲状腺肿瘤;乳头状;肿瘤转移;甲状腺球蛋白;碘放射性同位素

近年来甲状腺癌的发病率在全球范围内逐年上升，其中约85%是乳头状甲状腺癌（PTC）[1]。甲状腺球蛋白（Tg）是甲状腺组织特有的生化标志物，在PTC术后患者行131I清除残留甲状腺组织（清甲）后，可作为监测转移的重要指标[2]。刺激性甲状腺球蛋白（sTg）是在PTC术后未服或停服甲状腺激素状态下，TSH水平升至30 mIU/L以上时测定的血清Tg水平[3]。131I治疗前sTg水平由于受到残余甲状腺、TSH及甲状腺球蛋白抗体（TgAb）等多种因素的影响， 其在病情评估方面的价值仍存在争议[4]。在本研究中，笔者对PTC术后131I清甲后且TgAb阴性的患者的资料进行分析，比较不同转移灶患者体内sTg的水平，探讨两者之间的关联性。

对象与方法

一、研究对象

2010年3月至2015年12月在山东大学第二医院行131I清甲治疗的PTC术后患者603例，其中男239例、女364例，年龄（46.72±15.61）岁，随访29 ～ 96个月。所有患者均行甲状腺全切除术+颈部中央区淋巴结清扫术，其中461例同时行双侧颈部淋巴结清扫术，术后常规131I清甲，并排除血清TgAb阳性及失分化患者。

二、研究方法

1. 仪器设备及检测方法

患者禁碘饮食，停用左甲状腺素，3 ～ 4周后血清TSH>30 mIU/L时接受131I清甲（残余甲状腺清除1.11 ～ 3.70 GBq，淋巴结转移3.7 ～ 5.55 GBq，肺转移、骨转移5.55 ～ 7.40 GBq）。131I清甲前一日常规进行颈部彩色多普勒超声检查（彩超），并检测sTg及 TgAb水平。sTg、TgAb采用电化学发光免疫分析法（采用美国Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自动化学发光免疫分析仪），Tg检测范围（0 ～ 464 ng/ml），TgAb检测范围（0 ～ 4.00 IU/ml）。Tg大于464 ng/ml，以464 ng/ml作为统计数值。131I清甲后5 ～ 6 d行131I全身显像（德国西门子公司的E.CAM Signature SPECT）。

2. 分 组

将603例患者分为M0组142例（无转移组）、M1组115例（颈部N1a淋巴结转移组，包括Ⅵ区淋巴结、气管前、气管旁、喉前淋巴结）、M2组152例[颈部N1b淋巴结转移组，包括单侧、双侧或对侧颈部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）、咽后及上纵隔淋巴结转移]、M3组140例（肺转移组）及M4组54例（骨及其它脏器转移），若同时有多部位转移的归为最严重组（118例），若同时有淋巴结和肺转移，归为肺转移组（89例），若同时有淋巴结、肺和骨转移，归为骨及其它脏器转移组（29例）。M0 ～ M4组性别、年龄比较见表1。

3. 诊断标准

131I清甲后经131I全身转移灶显像并结合颈部B超、胸部CT、骨扫描、MRI等作综合评估。无转移组：131I全身显像无异常131I摄取灶等情况且颈部彩超未见明显异常;淋巴结转移：131I全身显像示颈部或上纵隔区域异常131I摄取灶，颈部彩超或颈胸部CT示相应部位有异常淋巴结，或后期随访中有病理学检查证实;肺部转移：131I全身显像示双肺弥漫性或局灶性异常131I摄取灶，并排除支气管扩张、肺真菌感染等假阳性。骨及其它脏器转移：131I全身显像示骨、肝脏、脑、肾等其它脏器的异常131I摄取灶，并在CT、MRI或骨扫描上显示相应部位的占位病变。

三、统计学处理

应用SPSS 20.0进行统计学分析，正态分布计量资料用表示，多组间比较用方差分析;非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。多重比较采用Bonferroni法校正检验水准，即P < 0.005（0.05/10）为差异有统计学意义。 M1组、M2组、M3组及M4组（合并为远处转移组）分别与M0组为状态变量，以sTg为检验变量，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，采用非参数法计算各自的ROC曲线下面积（AUC），并推算各自的最佳诊断界值点（DCP）。

结果

一、不同转移组患者sTg水平的比较。

除M3组与M4组之间的sTg值差异无统计学意义外（Z=-1.116， P = 0.264 > 0.005），其余各组间差异均有统计学意义（P均< 0.005），见表1。

二、ROC分析

以M1组与M0组为状态变量，以 sTg 为检验变量，绘制ROC曲线，见图1A，当发生颈部N1a淋巴结转移（包括Ⅵ区淋巴结、气管前、气管旁、喉前淋巴结）时，即约登指数最大（0.621）时，AUC为0.858，DCP为1.8 ng/ml，灵敏度为0.725，特异度为0.896。

以M2组与M0组为状态变量，以 sTg 为检验变量，绘制ROC，见图1B，当发生颈部N1b淋巴结转移[包括单侧、双侧或对侧颈部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）、咽后及上纵隔淋巴结转移]时，即约登指数最大（0.905）时，AUC为0.986，DCP 为12.18 ng/ml，灵敏度为0.958，特异度为0.947。

M3组与M4组合并为远处转移组，以远处转移组与M0组为状态变量，以 sTg 为检验变量，绘制ROC，见图1C，当发生肺、骨及其它臟器等远处转移时，即约登指数最大（0.962）时，AUC为0.999，DCP为32.45 ng/ml，灵敏度为1.000，特异度为0.976。

讨论

Tg作为一种只存在于正常甲状腺组织和分化型甲状腺癌细胞中的大分子糖蛋白，由于非甲状腺组织内无Tg基因转录的证据，因此常把它作为甲状腺组织特有的生化标志物[5]。分化型甲状腺癌以PTC为主，其分化程度高，保留甲状腺组织的部分功能，具有摄碘及分泌 Tg的能力。在行甲状腺全切术及131I 清甲后的患者，机体已没有分泌Tg的来源，外周血中Tg应处于极低水平，当Tg水平升高，提示体内存在PTC转移灶，因此Tg被作为分化型甲状腺癌的肿瘤标志物，成为了诊断肿瘤残余及复发与转移的重要指标[6]。

Tg值的测定受到一些因素的影响，目前较清楚的是受TgAb、TSH的影响[4]。本研究排除血清TgAb阳性患者，且均在TSH>30 mIU/L的刺激状态下测定sTg。

本研究依据2015年美国ATA发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》中TNM分期分为无转移组、颈部N1a淋巴结转移组、颈部N1b淋巴结转移组、肺转移组、骨及其它脏器转移组共5组。结果显示颈部N1a淋巴结转移组、颈部N1b淋巴结转移组、肺转移组、骨及其他脏器转移组患者血清中sTg水平均高于无转移组。提示行甲状腺全切术及131I清甲后的PTC患者，较高水平的sTg往往预示转移病灶复发和残留[7]。另外结果也显示，肺转移组与骨及其它脏器转移组的sTg水平无差异，分析原因可能为骨转移组患者往往伴发肺转移，两者之间存在部分重叠，且均为远处转移，往往病灶多且分布广泛，sTg水平均处于较高水平。

本研究中sTg水平预测颈部N1a淋巴结转移的ROC AUC为0.858，以1.8 ng/ml为DCP的灵敏度、特异度分别为0.725和0.896。无转移组中有27.5%（39/142）的患者sTg高于DCP 1.8 ng/ml，且最高者为26.91 ng/ml。分析原因：无转移组诊断标准为131I全身显像无异常131I摄取灶等情况且颈部彩超未见明显异常，故考虑这部分患者可能存在的肿瘤细胞摄碘能力丧失但合成Tg功能仍存在或可能存在的肿瘤细胞以少量弥散的方式存在，尚未成块，故表现为131I全身显像无异常131I摄取灶且颈部彩超未见明显异常[8]。对于该部分患者仍需密切随访。

本研究结果中sTg水平预测颈部N1b淋巴结转移的ROC AUC为0.986，以12.18 ng/ml为DCP的灵敏度、特异度分别为0.958和0.947。颈部N1b淋巴结转移包括单侧、双侧或对侧颈部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）、咽后及上纵隔淋巴结转移，较颈部N1a淋巴结转移组患者病灶多为多发、病灶大小较大且分布广泛，sTg水平多较颈部N1a淋巴结转移组高，故sTg DCP较颈部N1a淋巴结转移组高。

另外本研究中sTg水平预测肺、骨及其它脏器等远处转移的ROC AUC为0.999，DCP为32.45 ng/ml对应的灵敏度为1.000，特异度为0.976。本研究得到的DCP 32.45 ng/ml低于文献报道的DCP 52.75 ng/ml，考虑文献报道中纳入患者为甲状腺全切术后、131I治疗前，即未行131I清甲，因此较多的甲状腺腺体残余可能导致诊断临界值偏高，且研究对象仅38例，故该文献结论尚有一定局限性[6，9]。

ROC AUC表示诊断系统的诊断效能，AUC一般处于0.5 ～ 1.0，AUC值越接近1.0诊断效能越高，本研究结果提示sTg水平对PTC远处转移的预测价值更大。

综上所述，PTC术后（接受甲状腺全切除术+颈部中央区淋巴结清扫术）并行131I 清甲后且TgAb阴性的患者，sTg水平不同程度升高是预测PTC不同程度转移的灵敏指标。sTg水平对于肺、骨及其它脏器等远处转移的诊断价值最大;sTg水平可对PTC不同程度转移的预测诊断、最佳治疗策略的制定及预后评估提供依据。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-08-01）

（本文编辑：洪悦民）