免疫检查点抑制剂的消化系统不良反应及其治疗

刘光德?吕志诚

【摘要】免疫检查点抑制剂目前由于其疗效的优越性，在抗肿瘤治疗方面的应用越来越广泛，消化系统不良反应是免疫检查点阻断引起免疫相关不良反应的主要表现之一。这些不良事件可能严重到需要中断或停止免疫检查点阻断治疗。免疫相关不良反应的患者需要及早识别，并进行评估，排除其他病因，采取有效的治疗措施，以尽量减少并发症。该文综述了靶向免疫检查点抑制剂的胃肠毒性和肝胰毒性，并探讨了其诊断和治疗，为临床提供参考。

【关键词】免疫检查点抑制剂;胃肠道反应;肝损伤;胰腺损伤;治疗

Incidence and treatment of gastrointestinal adverse reaction induced by immune checkpoint inhibitors Liu Guangde， Lyu Zhicheng. Pre-outpatient Service Department of the Lanzhou Military Area， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Lyu Zhicheng， E-mail： 408832303@ qq. com

【Abstract】Immune checkpoint inhibitors have been widely applied in anti-cancer therapy due to high clinical efficacy. Gastrointestinal toxicity is one of the main immune adverse reactions caused by immune checkpoint blockage. These adverse events may suspend or terminate the immune checkpoint blockage therapy. It is necessary to timely identify patients with immune adverse reactions and deliver comprehensive evaluation to exclude other causes and select effective treatment to minimize the risk of complications. In this article， the gastrointestinal and hepatopancreatic toxicities induced by targeted immune checkpoint inhibitors were reviewed， aiming to provide evidence for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Immune checkpoint inhibitor;Gastrointestinal toxicity;Liver injury;

Pancreatic injury;Treatment

免疫检查点抑制剂主要包括抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。这些药物的抗肿瘤活性源于它们对免疫检查点的影响，这些免疫检查点通常用来抑制免疫反应，防止有害的炎症和自身免疫。它们阻断免疫抑制分子，从而使癌细胞有免疫增强作用[1]。因为它们的目标是T淋巴细胞而不是癌细胞，所以可以用于各种恶性肿瘤[2]。但由于免疫反应不受抑制，这也可能导致一系列波及系统性和器官特异性的免疫相关不良事件（irAEs），几乎所有器官均可波及到，但皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌腺irAEs发生率较高，而心血管、肺、肾、血液和肌肉骨骼系统的发生率较低。在检查点抑制剂中，与PD-1或PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂给药后irAEs发生率高，表现也更严重。与单药治疗相比，抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗體联合治疗的患者出现不良反应更为频繁和严重。绝大多数irAEs发生在注射检查点抑制剂后1 ～ 2个月，但有些会发生于用药开始时或用药结束后的几个月[3]。irAEs根据美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》（AE）3.0版进行分类：一级，轻度不良事件;二级，中度不良事件;三级，重度不良事件;四级，危及生命或致残不良事件;五级，与不良事件有关的死亡。中度到重度irAEs的患者通常需要停止免疫治疗。本文主要探讨消化系统不良反应及其治疗。

一、免疫检查点抑制剂的胃肠道不良反应及治疗

1.胃肠道不良反应

腹泻是免疫检查点抑制剂治疗后最常见的胃肠道相关事件。免疫检查点抑制剂治疗后的免疫相关性腹泻通常是潜在结肠炎症的结果，而胃肠道相关事件中尤以抗CTLA-4给药后的胃肠道反应最为明显，可以从轻度腹泻到严重的结肠炎、肠穿孔甚至死亡[4-5]。CTLA-4抑制剂治疗后腹泻发生率为27% ～ 31%，而抗PD-1和抗PD-L1治疗后腹泻发生率低于4%[6]。高达12%的irAEs患者可能会发展为严重的小肠结肠炎，会出现出血、穿孔或顽固性腹泻。抗PD-1治疗后低于2%的患者会发生严重结肠炎，CTLA-4抑制剂治疗后约5%的患者会发生严重结肠炎。结肠炎可能与克罗恩结肠炎或溃疡性结肠炎相似，也可能与腹内脓肿、肛裂和瘘有关[7]。免疫抑制剂联合治疗引起腹泻和免疫相关结肠炎的风险显著增加44%[8]。也有学者认为，腹泻和结肠炎可能与自身免疫性疾病、长期使用NSAID、血浆IL-17升高和癌胚抗原相关细胞黏附分子1表达升高有关[9]。

粪便常规检查可排除潜在的感染。如果为中度以上腹泻或者是超过1周的腹泻，需要停用免疫检查点抑制剂，同时需要对患者粪便的细菌学、寄生虫学以及病毒学进行监测[10]。没有使用糖皮质激素和（或）TNF-α抑制剂的情况下，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者发生严重感染的风险较低。但是排除潜在的传染病因仍然很重要。

通过腹部影像学检查可以为中度腹泻出现严重症状或腹痛的患者提供临床有用信息。腹部CT扫描结果对免疫检查点抑制剂结肠炎不具有特异性，但影像学可以排除一些并发症如肠穿孔、脓肿和中毒性巨结肠[11]。

尽管腹泻是与免疫检查点抑制剂治疗相关的最常见的irAEs，但内镜手术本身也会有相关的风险，结肠镜检查仅推荐用于血性腹泻和持续2级或更严重腹泻的非血性腹泻患者[12]。内镜检查可排除其他病因（如巨细胞病毒感染、脱水时的缺血性结肠炎），可以明确诊断是否为免疫检查点抑制剂结肠炎，同时为指导治疗提供帮助[13]。伊匹单抗（Ipilimumab）引起的结肠炎一般时间较长，内镜检查表现为非特异性，可有黏膜水肿、红斑和弥漫性但较浅的溃疡。而PD-1/PD-L1抑制剂的小肠和结肠炎症则较轻，表现为小肠或结肠的孤立性炎症，黏膜可能正常。组织病理学特征包括活动性结肠炎伴中性粒细胞炎症，上皮内淋巴细胞增多，凋亡的隐窝上皮细胞增多，而肉芽肿较为罕见[12]。

2.治 疗

轻度腹泻可在不停止免疫检查点抑制剂的情况下给予口服补液盐保守治疗，同时注意避免高脂饮食。如果腹泻持续5 ～ 7 d或恶化，应停止使用检查点抑制剂，排除可识别的感染原因后，使用口服糖皮质激素进行试验性治疗[15]。如果治疗有效，则不用行结肠镜检查。如果患者对保守治疗没有反应，或者出现严重腹泻，并伴有严重和持续的腹痛、发热、直肠出血或肠梗阻，应进行静脉补液和注射糖皮质激素。开始应避免使用诸如洛哌丁胺和洛莫替尔（二苯氧基酸盐/阿托品）等抗腹泻药[16]。同时应进行腹部CT以评估结肠炎（穿孔和腹膜炎）的严重程度和并发症。如果患者的腹泻对糖皮质激素不敏感，或结肠镜检查显示有严重结肠炎、多发性结肠溃疡或全肠炎，应添加抗TNF治療或抗整合素治疗[17-18]。如果合并细菌、病毒或艰难梭菌感染应同时治疗。

二、免疫检查点抑制剂的肝脏不良反应及治疗

1.肝脏不良反应

免疫检查点抑制剂引起免疫性肝炎的发生率不到5%。尽管这种情况在患者接受免疫检查点抑制剂治疗时随时可能发生，最常发生于治疗后6 ～ 7周。大多数情况下，患者仅有血清转氨酶升高，而无任何不适症状。但部分患者可能会出现发热、虚弱、疲劳、肝肿大和高胆红素血症等肝炎症状，常与急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎混淆，需要通过血清学和肝活组织检查（活检）排除。在伊匹单抗单药和抗PD-1/PD-L1抗体纳武单抗（nivolumab）或派姆单抗（pembrolizumab）治疗的患者中肝炎发生率约在1% ～ 7%之间，但后者3级或4级毒性的发生率较低（1% ～ 3%）。然而联合治疗的患者发生肝毒性的几率较高（13% ～ 30%，其中6% ～ 19%为3级以上）[19-20]。因此在用免疫检查点抑制剂治疗中，监测肝功能以及肝脏超声或者CT检查是必要的。如果患者治疗期间出现肝功能异常，影像学检查一般不会有异常，但严重者会出现肝肿大、肝门周围水肿、肝实质变薄和肝门周围淋巴结肿大，而病理检查可见主要肝实质损伤伴泛小叶肝炎或主要胆管损伤伴增殖性胆管周围的单核细胞浸润。有时很难同自身免疫性肝炎和药物性肝炎相区分。在自身免疫性肝炎中，腺泡内和门脉内的浆细胞具有玫瑰花结形成和黄疸，而嗜中性粒细胞浸润更常见于药物性肝损伤。

2.治 疗

免疫检查点抑制剂导致的肝损伤的治疗包括以下几个方面，对于无症状或轻度症状患者，但肝功能检查AST/ALT < 2.5×正常上限（ULN），总胆红素 < 1.5×ULN的患者，不需要停用免疫检查点抑制剂，但需检测肝功能[21]。如果患者有症状（发热、不适、疲劳），肝功能检查显示AST/ALT在（2.5 ～ 5.0）×ULN，总胆红素在（1.5 ～ 3.0）×ULN，治疗上仍可以继续用免疫检查点抑制剂，但需要排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和药物性肝炎，同时口服糖皮质激素。如果患者有上述症状，肝功能显示AST/ALT > 5.0×ULN、总胆红素> 3.0×ULN，需要永久停用免疫检查点抑制剂，同时静脉用糖皮质激素;如果5 ～ 7 d后症状没有改善，应增加药物剂量。

三、免疫检查点抑制剂的胰腺不良反应及治疗

1.胰腺不良反应

免疫检查点抑制剂引起的典型急性胰腺炎并不常见，但出现单纯的胰酶升高的几率却很常见，这些病例并不具备胰腺炎的其他指标，如胰腺炎诊断所必需的腹痛和胰腺的影像学变化[22]。急性胰腺炎的诊断需要以下3项标准的其中2项：急性发作的持续性、严重的胃脘痛，并常放射到背部;血清脂肪酶/淀粉酶升高至ULN的3倍以上;B超、CT或者其他影像学检查出现典型的急性胰腺炎的特征性表现。在不满足急性胰腺炎诊断标准的情况下，可能出现无症状的淀粉酶和脂肪酶升高。由于该实验室异常的临床意义尚不清楚，因此不推荐常规测定血清淀粉酶和脂肪酶[23]。然而，免疫介导的胰腺炎伴胰腺功能不全的报道一般发生在免疫检查点抑制剂治疗后的几个月，如果患者有腹痛或恶心的症状，应通过检查淀粉酶和脂肪酶水平并进行影像学研究来考虑免疫介导的胰腺炎[24]。

2.治 疗

对于该类胰腺炎或者胰酶升高的患者，糖皮质激素的应用仍然存在争议，静脉输液可预防长期不良反应，但糖皮质激素似乎不会影响免疫检查点抑制剂诱导的胰腺损伤的结果[23-25]。无症状免疫检查点抑制剂诱导的胰腺损伤可能低估免疫检查点抑制剂引起的胰腺损伤的程度而导致治疗不足，因此静脉输液可能有助于预防无症状患者的远期不良结果。

四、結 论

免疫检查点抑制剂是目前恶性肿瘤的新型免疫疗法。由于显著改善了几种不同恶性肿瘤患者的预后，适应症逐渐扩大，应用日渐广泛。因此了解由此引起的消化系统不良反应及其治疗显得非常重要。及时认识到这些不良反应，给予全身免疫抑制治疗和支持性护理，可以在不影响免疫检查点抑制剂效益的情况下改善临床结果。与伊普利单抗相比，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的免疫相关胃肠、肝脏和胰腺不良反应似乎不那么严重，但联合应用免疫检查点抑制剂的不良反应发生率高于单药。随着对免疫检查点抑制剂不良反应的认识，可能会促进新的治疗策略的发展。随着我们使用新的免疫检查点抑制剂积累更多的经验，其不良反应的预防、诊断和治疗将得到进一步完善。

参 考 文 献

[1] Oiseth SJ， Aziz MS. Cancer immunotherapy： a brief review of the history， possibilities， and challenges ahead. J Cancer Met Tre， 2017，3（10）： 250-261

[2] Assarzadegan N， Montgomery E， Anders RA. Immune check-point inhibitor colitis： the flip side of the wonder drugs. Virchows Arch，2018，472（1）：125-133.

[3] Eigentler TK， Hassel JC， Berking C，Aberle J， Bachmann O， Grünwald V， K?hler KC， Loquai C， Reinmuth N， Steins M， Zimmer L， Sendl A， Gutzmer R. Diagnosis， monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev，2016，45： 7-18.

[4] Gonzalez-Cao M， Boada A， Teixidó C，  Fernandez-Figueras MT， Mayo C， Tresserra F， Bustamante J， Viteri S， Puertas E， Santarpia M， Riso A， Barron F， Karachaliou N， Rosell R. Fatal gastrointestinal toxicity with ipilimumab after BRAF/MEK inhibitor combination in a melanoma patient achieving pathological complete response. Oncotarget，2016，7（35）：56619-56627.

[5] Verschuren EC， van den Eertwegh AJ， Wonders J，Slangen RM， van Delft F， van Bodegraven A， Neefjes-Borst A， de Boer NK. Clinical，endoscopic， and histologic characteristics of ipilimumab-associated colitis. Clin Gastroenterol Hepatol， 2016，14（6）：836-842.

[6] Wang PF， Chen Y， Song SY，Wang TJ， Ji WJ， Li SW， Liu N， Yan CX. Immune-related adverse events associated with anti-PD-1/PD-L1 treatment for malignancies： a meta-analysis. Front Pharmacol， 2017，8： 730.

[7] Bertha M， Bellaguara E， Kuzel T， Hanauer S. Checkpoint inhibitor-induced colitis： a new type of inflammatory bowel disease？ ACG Case Rep J， 2017，4： e112.

[8] Emens LA， Braiteh FS， Cassier P， Delord JP， Eder JP ， Fasso M， Xiao YY， Wang Y， Molinero L ， Chen DS ， Krop I. Abstract 2859： inhibition of PD-L1 by MPDL3280A leads to clinical activity in patients with metastatic triple-negative breast cancer （TNBC）. Cancer Res，2015，75（15 Supplement）：2859.

[9] Zhou S，Khanal S，Zhang H. Risk of immune-related adverse  events  associated with ipilimumab-plus-nivolumab and nivol-umab therapy in cancer patients. Ther Clin Risk Manag， 2019， 15： 211-221.

[10] Del Castillo M， Romero FA， Argüello E， Kyi C， Postow MA， Redelman-Sidi G. The spectrum of serious infections among patients receiving immune checkpoint blockade for the treatment of melanoma. Clin Infect Dis， 2016，63（11）：1490-1493.

[11] Nishino M， Ramaiya NH， Hatabu H，Hodi FS. Monitoring immune-checkpoint blockade： response evaluation and biom-arker development. Nat Rev Clin Oncol，2017，14（11）：655-668.

[12] Eigentler TK， Hassel JC， Berking C， Aberle J， Bachmann O， Grünwald V， K?hler KC， Loquai C， Reinmuth N， Steins M， Zimmer L， Sendl A， Gutzmer R. Diagnosis， monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev，2016，45：7-18.

[13] Messmer M， Upreti S， Tarabishy Y，Mazumder N， Chowdhury R， Yarchoan M， Holdhoff M. Ipilimumab-induced enteritis without colitis： a new challenge. Case Rep Oncol，2016，9（3）：705-713.

[14] Marthey L， Mateus C， Mussini C，Nachury M ，Nancey S ， Grange F，Zallot C， Peyrin-Biroulet L， Rahier JF，Bourdier de Beauregard M，Mortier L，Coutzac C，Soularue E，Lanoy E，Kapel N， Planchard D， Chaput N， Robert C， Carbonnel F. Cancer immunotherapy with anti-CTLA-4 monoclonal antibodies induces an inflammatory bowel disease. Journal of Crohns and Colitis，2016，10（4）：395-401.

[15] Rudzki JD. Management of adverse events related to checkpoint inhibition therapy. Memo，2018，11（2）： 132-137.

[16] Cheng R， Cooper A， Kench J，Watson G， Bye W， McNeil C， Shackel N.Ipilimumab-induced toxicities and the gastroen-terologist. J Gastroenterol Hepatol，2015，30（4）： 657-666.

[17] Geukes Foppen MH， Rozeman EA， van Wilpe S， Postma C， Snaebjornsson P， van Thienen JV， van Leerdam ME， van den Heuvel M， Blank CU， van Dieren J， Haanen JBAG. Immune checkpoint inhibition-related colitis： symptoms， endoscopic features， histology and response to management. ESMO Open，2018，3（1）：e000278.

[18] Bergqvist V， Hertervig E， Gedeon P， Kopljar M， Griph H， Kinhult S， Carneiro A， Marsal J. Vedolizumab treatment for immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis. Cancer Immunol Immunother，2017， 66（5）： 581-592.

[19] Maughan BL， Bailey E， Gill DM， Agarwal N. Incidence of immune-related adverse events with program death receptor-1- and program death receptor-1 ligand-directed therapies in genitourinary cancers. Front Oncol，2017，7：56.

[20] Robert C， Schachter J， Long GV， Arance A， Grob JJ， Mortier L， Daud A， Carlino MS， McNeil C， Lotem M， Larkin J， Lorigan P， Neyns B， Blank CU， Hamid O， Mateus C， Shapira-Frommer R， Kosh M， Zhou H， Ibrahim N， Ebbinghaus S， Ribas A; KEYNOTE-006 investigators. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med， 2015， 372（26）：2521-2532.

[21] Kumar V， Chaudhary N， Garg M， Floudas CS， Soni P， Chandra AB.Corrigendum： current diagnosis and management of immune related adverse events （irAEs） induced by immune checkpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol，2017，8： 311.

[22] Friedman CF， Clark V， Raikhel AV， Barz T， Shoushtari AN， Momtaz P， Callahan MK， Wolchok JD， Chapman PB， Hellmann MD， Postow MA. Thinking critically about classifying adverse events： incidence of pancreas in patients treated with nivolumab + ipilimumab. J Natl Cancer Inst， 2016， 109（4）.doi： 10.1093/jnci/djw260.

[23] Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book，2015，76-83.

[24] Hofmann L， Forschner A， Loquai C， Goldinger SM， Zimmer L， Ugurel S， Schmidgen MI， Gutzmer R， Utikal JS， G?ppner D， Hassel JC， Meier F， Tietze JK， Thomas I， Weishaupt C， Leverkus M， Wahl R， Dietrich U， Garbe C， Kirchberger MC， Eigentler T， Berking C， Gesierich A， Krackhardt AM， Schadendorf D， Schuler G， Dummer R， Heinzerling LM. Cutan-eous， gastrointestinal， hepatic， endocrine， and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer， 2016， 60： 190-209.

[25] Abu-Sbeih H， Tang T， Lu Y， Thirumurthi S， Altan M， Jazaeri AA， Dadu R， Coronel E， Wang Y. Clinical characteristics and outcomes of immune checkpoint inhibitor-induced pancreatic injury. J Immunother Cancer，2019，7（1）：31.

（收稿日期：2019-05-18）

（本文編辑：杨江瑜）