伊立替康每周方案联合沙利度胺治疗晚期原发性肝癌的疗效观察

梁善斌

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是世界常见的消化系统恶性肿瘤之一，具有病程短、死亡率高的特点，每年约有60万人死于该病，其中90%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1-2]。我国是肝癌发病率最高的国家，占全球的55%，临床上80%以上的HCC患者在确诊时已存在肝内播散、术后复发、远处转移或伴有严重的肝硬化，不能手术治疗，甚至是经血管介入等治疗均存在限制，中位生存期仅数月[3]。对于晚期肝癌患者，内科药物治疗是延长生命、提高生活质量的重要方法。随着一些新型作用机制的药物相继成功应用于临床，肝癌的治疗又呈现出新局面。目前药物治疗包括系统性化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗等。针对我国的PLC具有发病率高，合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多见和生存期短的特点，运用多种有效的药物联合应用，选择适合的适应证、设计合理的化疗方案、最大程度地提高治疗效果，同时最大限度地避免或减少不良反应显得尤为重要。目前应用伊立替康治疗原发性肝癌的报道较少，联合沙利度胺发挥协同作用和减少不良反应的临床研究少有报道。本研究拟观察伊立替康每周方案联合沙利度胺治疗晚期原发性肝癌的治疗效果，并对临床价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性地收集并分析我科2011年至2016年期间收治入院的晚期原发性肝癌患者60例，其中男性44例，女性16例，年龄25～72岁，平均年龄(54.27±19.15)岁。将60例患者随机分为观察组和对照组，每组30例。2组均采用常规肝癌治疗，观察组在此基础之上辅以伊立替康每周方案联合沙利度胺治疗。纳入标准：有典型的原发性肝癌影像学改变，血清AFP>400 ng/ml，或有病理组织学诊断；TNM分期在Ⅲ期以上、无手术及导管介入治疗指征；KPS评分大于60分，预计生存期大于3个月；肝功能指标：转氨酶低于2.5倍正常值上限，血清胆红素低于1.5倍正常值上限；无心、脑、肾等重要脏器功能障碍；近1个月内未进行放疗或化疗；均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组均采用常规肝癌治疗，即替加氟片(规格：50 mg，国药准字：H22020988，修正药业集团股份有限公司)，每天3次，每次200 mg口服。非活动性慢性HBV感染者或HBV DNA≥103IU/mL的乙型肝炎患者口服核苷类抗病毒药物拉米夫定片(规格：100 mg，国药准字：H20113025，福建广生堂药业股份有限公司)100 mg，每天1次。同时辅以常规护肝及支持治疗。观察组在此基础上辅以伊立替康(规格：100 mg，国药准字：H20040711，江苏恒瑞医药股份有限公司)每周方案联合利度胺治疗。

伊立替康 80 mg/(m2·d)，静脉滴注90 min，第1、8、15天；沙利度胺片(规格：25 mg，国药准字：H32026129，常州制药厂有限公司)，从每晚100 mg顿服开始，1周后若无明显不良反应逐渐增量至每晚200 mg持续口服；替加氟片200 mg，每天3次，口服。非活动性慢性HBV感染者或HBV DNA≥103IU/ml的乙型肝炎患者口服核苷类抗病毒药物拉米夫定片100 mg，每天1次。口服阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次，预防沙利度胺的血栓栓塞并发症。同时辅以常规护肝及支持治疗。

1.3 评价指标

按RECIST评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)；有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)。按NCI 标准，毒副作用可分为4个等级，记录2组患者的毒副作用，主要包括嗜睡乏力、皮疹、骨髓抑制、消化道反应、神经毒性及便秘发生情况。检测2组患者治疗前后血清AFP水平，血清AFP的检测严格按照试剂盒说明操作。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计数资料采用%形式表示，卡方检验比较2组间的差异；计量资料采用均数±标准差的形式表示，采用两独立样本间的t检验比较组间差异。P<0.05代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较

观察组有效率为20.00%，疾病控制率为70.00%；对照组有效率为3.33%，疾病控制率为40.00%；2组近期疗效相比，差异具有统计学意义(χ2=5.455，P=0.023)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较(例，%)

2.2 2组患者治疗前后AFP水平比较

AFP检测结果显示，观察组治疗前AFP滴度为(431.6±142.4)μg/ml，治疗后为(133.4±42.9)μg/ml，治疗前后相比，差异具有统计学意义(t=10.98，P=0.00)；对照组治疗前AFP滴度为(429.5±133.2)μg/ml，治疗后为(238.8±98.7)μg/ml，治疗前后相比，差异具有统计学意义(t=6.30，P=0.00)。进一步对比分析结果显示，治疗后观察组AFP水平明显低于对照组(t=-5.36，P<0.05)。

2.3 2组患者化疗后毒副作用发生率比较

2组患者消化道反应和腹泻的发生率存在统计学差异(χ2=4.320，0.315；P=0.038，0.014)。见表2。

表2 2组患者化疗后毒副作用发生率比较(例，%)

3 讨论

PLC是全球第六大最常见的癌症和第二大癌症死亡原因，严重影响了患者的生活质量，给个人家庭和社会带来沉重的负担[4-5]。异质性和生物学特性决定了个体差异较大，加之肝癌患者常伴有慢性肝炎和肝硬化，对化疗的耐受性亦差，不良反应明显，可重复性差。既往研究表明，应用卡莫氟600 mg/d，连续用药4周以上，在18例可以评价的晚期肝癌者中取得了16.7%(3/18)的有效率[6]。意大利的Lencioni等[7]应用去氧氟脲苷治疗24例晚期肝癌患者，取得CR 1例，PR 3例，RR 17%。欧阳学农[8]报道了卡培他滨治疗37例晚期肝癌，2 000 mg/(m2·d)，连用14天，第3周重复，结果RR 11%，中位生存期10.1月。目前对于PLC的治疗主要以药物治疗为主，包括系统性化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗等，但治疗的效果却不尽人意。因此对于新型给药方式的探索显得尤为重要。本文回顾性地收集并分析我科2011年至2016年期间收治入院的晚期原发性肝癌患者60例，并随机分为观察组和对照组；2组均采用常规肝癌治疗手段，观察组在此基础之上辅以伊立替康每周方案联合沙利度胺治疗。治疗3个月后，对比分析2组患者的近期缓解率、治疗前后AFP的水平以及化疗后毒副作用的发生率。

沙利度胺在20世纪50年代曾作为镇静、止吐药使用，1961年因致畸而被禁用。近年基础研究和临床实验均证实，沙利度胺抑制bFGF和VEGF诱导的新生血管形成，通过调节一些细胞因子及黏附因子的表达，改善机体免疫功能，从而显示其抗肿瘤活性。沙利度胺能通过降低TNF-α抑制氧化应激，对肝硬化有一定的治疗作用[9]。韩国Han SH等[10]报道8例未经切除或转移性肝细胞癌患者，用单药沙利度胺 200 mg/d治疗，平均口服时间为152 d，1例患者达PR，4例达SD。主要的不良反应为嗜睡，其中1例患者出现Ⅲ度嗜睡，1例患者出现皮疹。新加坡Chuah B等[11]报道了单药沙利度胺治疗37例进展期肝癌的疗效，剂量从100 mg/d开始，每周增加100 mg，直至患者不能耐受或达800 mg/d为止。结果中位剂量达400 mg/d，1例PR，16例疾病稳定达6个月以上，最常见的副作用是嗜睡(发生率84%)和乏力(发生率73%)。Chiou HE等[12]分析了能在沙利度胺治疗中获益的肝癌患者的特征，发现沙利度胺对肿瘤直径小于5 cm的早期肝癌有效率相对更高，特别是有肝硬化背景的患者疗效更好，沙利度胺总剂量越高，生存期越长，并推荐以200 mg/d的剂量长期维持治疗。我们的研究结果显示伊立替康每周方案联合沙利度胺治疗晚期原发性肝癌具有更高的有效率和疾病控制率，可能与入组患者的选择、样本量的大小有关，仍需进一步大样本的临床实验证实。

马旭辉等[13]用利度胺联合吉西他滨及奥沙利铂(GEMOX方案)治疗15例中晚期原发性肝癌，沙利度胺(400 mg/天)，吉西他滨(1 000 mg/m2，第1、8天)及奥沙利铂(130 mg/m2，第l天)方案联合化疗，2l天为1个周期。结果总有效率(RR)为40.0% (6/15)，疾病控制率(DCR)为73.3% (11/15)。我们的研究结果显示，观察组治疗后AFP水平显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；且比治疗后对照组AFP滴度低(P<0.05)。不良反应发生情况显示，观察组嗜睡乏力10例，皮疹1例，骨髓抑制7例，消化道反应2例，神经毒性2例，腹泻11例，分别占33.33%、3.33%、23.33%、6.66%、6.66%和36.67%；对照组嗜睡乏力8例，皮疹3例，骨髓抑制5例，消化道反应8例，神经毒性6例，腹泻3例，分别占26.67%、10%、16.67%、26.67%、20%和10%；2组患者在消化道反应和腹泻中的发生率存在显著性差异。这些结果进一步提示，伊立替康每周方案联合沙利度胺治疗晚期原发性肝癌能更好恢复肝功能和降低药物的毒副作用。

综上所述，伊立替康每周方案联合沙利度胺对晚期原发性肝癌具有更好的疗效，化疗后毒副作用相对轻微，有望给临床晚期原发性肝癌的治疗带来新的方向。