结直肠癌TN分期、神经脉管侵犯与预后的多因素回归分析

邸 静 闫丰娜 童小华

结直肠癌是当前常见的消化系统恶性肿瘤，发病率仅次于胃癌和食管癌，严重威胁着人类的健康[1]。我国结直肠癌发病率的增速是世界平均水平的2倍左右[2]。不过由于各种因素的影响，结直肠癌患者的早期诊断率落后于发达国家，患者确诊时大多数已经属于中晚期患者，导致预后比较差[3]。结直肠癌的影像学检查有一定的误差性，病理学检查也存在检查的创伤性、取样部位的误差差、阅片者自身偏倚等不足[4-5]。临床分期是结直肠癌的常见术前分期方法，比如临床早期患者的术后5年生存率可达90%，但临床晚期患者术后5年生存率在50%左右[6-7]，但是关于TN分期还无相关报道。神经脉管侵犯(perineural invasion，PNI)是指肿瘤侵犯至神经周围且累及≥33%的神经周径，神经脉管侵犯是癌细胞转移的重要途径[8-9]。一旦脉管内的瘤细胞自身形成同聚物，可诱导形成脉管癌栓，侵犯的深度越深，脉管癌栓的发生率也就越高[10-11]。本研究收集了结直肠癌病例，对患者的临床特征与生存状况进行了回顾性研究，进行了术前TN分期，采用病理法检测神经脉管侵犯状况，探讨了结直肠癌TN分期、神经脉管侵犯与预后的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究时间为2012年5月到2017年8月，选择在我院诊治的结直肠癌患者120例，纳入标准：均行根治性手术治疗；术后病理诊断为结直肠癌；临床、随访与病理资料完整；无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；患者在自愿条件下知情同意本研究；年龄18～80岁，性别不限；医院伦理委员会批准了此次研究研究。排除标准：临床及随访资料欠缺或不完整的的病例；合并心、肺、脑、肝、肾等重要脏器疾病；组织病理学不明确的病例；未行手术或活检病例；妊娠孕妇与哺乳期妇女。

1.2 TN分期

N区域淋巴结：N0：无区域淋巴结转移 N1：1～2个区域淋巴结转移 N2：3～6个区域淋巴结转移 N3：7个或7个以上区域淋巴结转移。T分期：T0：无原发肿瘤证据；T1：肿瘤侵犯固有层，粘膜肌层或粘膜下层； T2：肿瘤侵犯固有肌层；T3：肿瘤穿透浆膜下结缔组织，而尚未侵犯脏层腹膜或邻近结构；T4：肿瘤侵犯浆膜或邻近结构。

1.3 PNI病理检查

取所有患者的原发癌标本，癌组织标本以甲醛固定， 石蜡包埋后切成4 μm厚标本，行苏木精-伊红染色切片，检测肿瘤细胞侵犯神经鞘任意一层或肿瘤细胞沿神经生长包绕超过神经周径1/3为PNI阳性。

上述判断都由两名有经验的临床病理医师分别读片后进行判断，结果不一致的情况进行协商解决。

1.4 预后调查

随访至今(以住院病例资料以及电话、短信等方式随访)，记录患者的生存与死亡情况，生存时间为从手术时间至患者死亡的时间。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 一般资料情况

在120例患者中，男性68例，女性52例；年龄35～83岁，平均年龄(54.22±12.49)岁；平均体重指数为(22.44±1.48)kg/m2；淋巴结转移：有60例，无60例；分化程度：高分化60例，中分化40例，低分化20例；黏液癌：有20例，无100例；浸润深度：<肌层40例，≥肌层80例。

2.2 TN分期与神经脉管侵犯情况

TN分期：T0期68例，T1期32例，T2期12例，T3期6例，T4期2例；N分期：N0期70例，N1期30例，N2期12例，N3期8例。神经脉管侵犯24例。

2.3 预后情况

随访至今，120例患者中死亡20例，生存100例，生存率为83.3%，中位生存时间(38.33±4.19)个月。

2.4 TN分期、神经脉管侵犯与预后的相关性

在120例患者中，随访生存率在不同TN分期、神经脉管侵犯患者中对比差异都有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 TN分期、神经脉管侵犯与预后的相关性(例，%)

2.5 影响因素分析

以中位生存时间作为因变量，以调查与检测的内容为自变量，Cox回归模型分析显示T分期、N分期、神经脉管侵犯、淋巴结转移为影响结直肠癌患者预后生存的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响结直肠癌预后的多因素回归分析

3 讨论

结直肠癌为临床上比较常见的恶性肿瘤，不过早期症状不明显，只有当患者出现便潜血、便血、腹痛等严重情况才会到院就诊，导致发现病情时多为癌症中晚期，使得死亡率一直居高不下[12]。在常规检查中，影像学检查上倾向于良性肿瘤的表现，细针穿刺细胞学多需要石蜡组织病理检测后才可以确诊，导致早期诊断效果不佳[13-14]。

早期结直肠癌的5年生存率可达90%，中晚期期患者5年生存率只有70%左右。TN分期是判断结直肠癌患者临床的常见分期方法，有研究显示TN分期可作为结直肠癌患者的独立预后因子[15]。相关研究表明淋巴结转移与TN分期相关，T0期与N0期患者显示出更好的预后因素，这可能与患者组织学分化程度高有关[16-17]。神经脉管侵犯是指肿瘤位于神经周围，且累及神经周径≥33%，或者肿瘤细胞侵及神经鞘层。神经脉管侵犯最早报道见于头颈部肿瘤，然后被发现其可作为前列腺癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌、结直肠癌等恶性肿瘤的病理特征，神经脉管侵犯已成为胰腺和胆道肿瘤病人不良预后的一个重要指标[18-19]。有研究显示胃癌患者神经脉管侵犯与肿瘤浸润深度、组织分化程度、淋巴结转移程度有关，也可影响患者的预后[20]。有研究显示恶性肿瘤并发脉管侵犯者术后复发、转移几率是无脉管侵犯者的3.9倍，神经脉管侵犯的肿瘤细胞可互相聚合，有助于肿瘤细胞更好地耐受损伤，促进肿瘤细胞的转移[21]。当前我国结直肠癌的发病率和死亡率皆呈上升趋势，寻找影响预后的危险因素，对其中的高危患者给予密切随访与干预，可改善患者的预后。特别是结直肠癌是常见胃肠道恶性肿瘤，虽然医疗技术有了很大提高，不过也有大部分患者5年内死于复发或转移。本研究显示随访至今，120例患者中死亡20例，生存100例，生存率为83.3%；随访生存率在不同TN分期、神经脉管侵犯患者中对比差异都有统计学意义(P<0.05)。有研究显示神经脉管侵犯是癌细胞转移的重要途径，恶性肿瘤患者中神经脉管侵犯阳性患者较神经脉管侵犯阴性患者生存期短[22]。还有研究认为神经脉管侵犯阴性患者晚期恶性肿瘤3年生存率为76.25%，而阳性患者3年生存率分别50.00%，特别是T4患者与N3患者的肿瘤对周边组织的侵袭能力较强，更加容易侵犯肿瘤内或肿瘤周边淋巴管及微血管，造成预后死亡率增加[23]。

肿瘤患者的预后与肿瘤本身的生物学行为密切相关，在结直肠癌中，神经脉管侵犯阳性与肿瘤分化程度、远处转移、TN分期有关[24]。本研究显示Cox回归模型分析显示T分期、N分期、神经脉管侵犯、淋巴结转移为影响结直肠癌患者预后生存的危险因素(P<0.05)。神经脉管侵犯提示肿瘤局部浸润能力强，可以侵透神经的鞘膜。神经脉管侵犯状态可以作为TN分期系统的有力补充， 尤其对于晚期结直肠癌患者，根据神经脉管侵犯状态区分出预后更差的患者，可延长患者的生存时间[25]。不过在淋巴结清扫中容易将该部位的神经节一并切除，腹腔淋巴结与腹腔神经节的鉴别有时无法进行确定，为此病理技术人员应严格遵守病理检测流程，控制切片及染色的质量，保证PNI的检出率。并且本研究样本量少，分析相关因素有限，将在下一步的研究中进行深入分析。

总之，结直肠癌TN分期、神经脉管侵犯与预后有显著相关性，可作为判断结直肠癌临床特征和预测预后的重要标志物。