维生素B1联合甲钴胺预防肺癌患者紫杉醇化疗所致外周神经毒性的研究

童武松

肺癌是全球范围内发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤之一，5年生存率不足20%，严重威胁人类生命健康[1-2]。根据肺癌细胞的病理形态，临床将该疾病分为腺癌、大细胞癌、鳞癌及小细胞肺癌等，手术治疗、化疗及放疗是肺癌最主要的治疗方法。紫杉醇是各类型肺癌最常用的化疗药物之一，该药物在延长患者生存时间、提高患者治疗效果等方面均具有重要意义，但在临床治疗过程中，紫杉醇可引起感觉障碍、手足麻木感等外周神经毒性，严重影响患者生活质量及化疗耐受性，从而降低化疗的治疗效果[3-4]。如何有效地预防紫杉醇所致外周神经毒性是广大临床医师亟需解决的重大课题。为此，我们采用维生素B1联合甲钴胺预防肺癌患者紫杉醇化疗所致外周神经毒性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将本院2016年1月至2017年9月收治的72例肺癌患者纳入本研究，采用随机数字表法将上述对象分为观察组和对照组，每组36例。2组一般资料均基本一致(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者一般情况比较(n=36)

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①根据《2010中国肺癌临床指南》[5]中相关标准，结合影像学及病理学检查结果，诊断为肺癌的患者，包括小细胞癌及非小细胞癌；②年龄<80岁、预期生存时间≥12个月，且卡氏评分>70分的患者；③需采用6个周期TP方案(紫杉醇+顺铂)进行化疗的初治患者；④我院伦理委员会批准，本人同意参与本项目并签署相关知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准 ①存在药物过敏史等化疗禁忌证的患者；②合并患有严重精神疾病、严重心脑血管疾病、严重自身免疫性疾病、严重肝肾功能障碍及严重中枢神经系统退行性疾病的患者；③无法按照本项目要求顺利完成治疗的患者；④不配合治疗工作的患者；⑤合并其他外周及中枢神经系统疾病的患者。

1.3 治疗药物与方法

对照组患者均给予TP方案进行治疗：紫杉醇175 mg/m2，第1天，溶于250 mL生理盐水中静脉滴注；順铂25 mg/m2，第1～3天，静脉滴注，3周/疗程，均进行6个疗程的治疗。观察组患者在TP方案的基础上另口服甲钴胺片，1片/次，3次/天；同时口服维生素B1片，1片/次，3次/天，甲钴胺片及维生素B1片均持续口服至6周期化疗结束后停药。

1.4 神经毒性评价标准

TP方案治疗3周期后、治疗6周期后、化疗结束2个月后及化疗结束6个月后，分别采用NCI-CTC2.0毒性评价标准(国际药物毒性判定标准)[6]对2组患者的外周神经毒性进行评价，并统计2组外周神经毒性的发生率，其中0级为患者无症状，且患者均不存在深腱反射减弱；Ⅰ级为患者感觉到一定的异常，且存在着轻微的腱反射减弱与麻木感等变化，但对患者正常功能无明显影响；Ⅱ级为患者感觉到一定的异常，存在麻木感，腱反射减弱等感觉迟钝症状，轻度无力，影响功能但对日常活动不产生明显影响；Ⅲ级为患者感觉异常，且存在麻木、疼痛及蚁行感等症状，对患者正常功能及日常活动均造成严重影响；Ⅳ级为患者感觉异常，存在显著的运动障碍，且致残。

1.5 2组最初发生外周神经毒性症状的时间及紫杉醇使用量观察

化疗期间，密切观察并记录2组患者出现外周神经毒性症状时的紫杉醇使用量及出现外周神经毒性症状的时间。

1.6 2组周围神经功能检测

化疗前后，分别采用CC0-3型肌电图检测仪(美国安林博爱生物科技公司)检测2组患者腓神经及正中神经的感觉神经传导速度(SNCV)与运动神经传导速度(MNCV)。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 2组神经毒性发生率比较

TP方案治疗3周期后、治疗6周期后、化疗结束2个月后及化疗结束6个月后，观察组神经毒性发生率均明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组神经毒性发生情况比较/例

*为与对照组比，P<0.05。

2.2 2组出现神经毒性的时间及紫杉醇使用量比较

治疗期间，观察组患者出现外周神经毒性的时间晚于对照组，紫杉醇使用量明显大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组出现神经毒性的时间及紫杉醇使用量比较

2.3 2组周围神经功能指标比较

化疗前，2组腓神经SNCV、腓神经MNCV、正中神经SNCV及正中神经MNCV均基本一致(P>0.05)。治疗后，2组患者上述周围神经功能指标均出现明显降低，但观察组均明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组周围神经功能比较

*为与对照组比，P<0.05；#为与本组治疗前比，P<0.05。

3 讨论

紫杉醇是临床最常用的抗癌药物之一，该药物可促进癌细胞微管蛋白的聚合与解聚，从而形成稳定性非功能微管蛋白束，最终对癌细胞的增殖及分裂作用产生较强的抑制作用，临床常用于肺癌、乳腺癌及子宫颈癌等恶性肿瘤的治疗[7-8]。外周神经毒性是紫杉醇常见的剂量限制性毒性之一，具有发生率较高、危害较大等特点[9]。研究结果显示，超过40%的恶性肿瘤患者接受紫杉醇治疗后可出现外周神经毒性，主要表现为关节肌肉疼痛、触觉减弱、灼热感、手足感觉异常及指端麻木等症状，不及时有效进行预防可降低化疗效果，从而对患者的生活质量及生存时间造成严重的影响[10-11]。目前，临床对于紫杉醇所致外周神经毒性的发生机制仍未完全清楚，但多数学者认为其主要机制可能在于紫杉醇能够引起患者外周神经纤维传导阻滞及脱髓鞘病变，而该药物对神经元外周神经递质的正常释放亦可产生严重影响，最终引起小神经元功能障碍[12]。

甲钴胺是一种内源性辅酶B12，主要参与一碳单位循环，在机体同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中扮演着重要角色。现代药学研究结果显示，该药物能够有效促进机体神经系统中神经元髓鞘及卵磷脂的形成，从而对轴突再生、促进神经生长产生较强的刺激[13]。此外，该药物分子还能够转移到神经细胞的细胞器中，增加神经递质的代谢活性，从而改善神经组织代谢障碍及传递作用[14]。维生素B1主要参与体内辅酶的合成作用，可维持正常神经系统及消化系统的功能，临床常用于周围神经疾病及多发性神经炎的治疗[15]。目前，临床对于紫杉醇所致外周神经毒性预防及治疗方法的研究极少，而采用维生素B1联合甲钴胺片用于预防化疗所致外周神经毒性的研究更是未见开展。为此，本研究旨在观察维生素B1联合甲钴胺对紫杉醇外周神经毒性预防效果，期望为该化疗毒副作用的临床预防及治疗提供依据。

本研究结果显示，观察组治疗3周期后、治疗6周期后、化疗结束2个月后及化疗结束6个月后神经毒性发生率均明显低于对照组，出现外周神经毒性的时间及紫杉醇使用量均明显高于对照组，且腓神经SNCV、腓神经MNCV、正中神经SNCV及正中神经MNCV均明显高于对照组，提示维生素B1联合甲钴胺可有效降低紫杉醇所致外周神经毒性发生率，改善患者神经功能。

综上所述，在对肺癌患者进行紫杉醇化疗的同时给予维生素B1联合甲钴胺治疗，可有效预防外周神经毒性的发生、提高患者神经功能。而维生素B1及甲钴胺均无明显不良反应，且价格便宜，故可临床推荐用于预防紫杉醇所致外周神经毒性，从而提高患者的生活质量及化疗耐受性。