密骨胶囊治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨关节症状的临床研究

刘 晖 王建东 陈 博 郑 洁 王 凤 姜姝君 陈 飞 赵春英

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[1]，也是1种激素依赖型肿瘤，约有60%～70% 的乳腺癌是激素受体(hormone receptor，HR)阳性，可以通过内分泌治疗抑制机体雌激素的分泌而降低复发和转移的风险。第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)是绝经后HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗的标准药物。芳香化酶抑制剂相关骨关节症状(aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS)是 AIs常见的不良反应之一，主要表现为关节痛、肌痛、骨痛、腕管综合征、扳机指等肌肉骨骼关节症状[2-3]。在几项国际大型临床试验中(ATAC、BIG1-98、IES-031、ITA、MA-17)，AIMSS的发生率为9.9%～35.6%[4]，且不同种类的 AIs在生存情况和骨关节症状方面未存在明显的差异[5]。AIMSS严重影响患者的生活质量，甚至有约13%患者因不能耐受此副反应而中断治疗[2]。可见，改善AIMSS将有利于提高乳腺癌患者的依从性，从而提高临床疗效。笔者在常规西医治疗基础上加用密骨胶囊治疗AIMSS取得一定疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2018年12月在我院就诊的AIMSS患者64例。纳入标准：①经术后病理学确诊为激素受体阳性的Ⅰ～Ⅲa期乳腺癌患者；②年龄≤75岁，绝经后女性；③使用第三代芳香化酶抑制剂治疗期间出现相关骨关节症状者；④详细告知临床试验内容后同意参加，并签署知情同意书者。排除标准：①临床确诊远处转移者或并发其它肿瘤疾病者；②伴有骨矿疾病(如甲状旁腺功能减退症或亢进症、畸形性骨炎、成骨不全、骨软化症等)或影响骨代谢的疾病(如库欣综合征、甲状腺功能亢进症、风湿或类风湿性关节炎等)者；③曾有骨折或骨疾病病史，50岁之后脆性骨折史，大于6个月的口服皮质类固醇史，嗜好吸烟饮酒者；④合并有精神疾病、心血管方面、造血骨髓系统疾病或肝肾功能损害者；⑤依从性差、病人不愿意合作者。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。按随机数字表法分为观察组和对照组各32例，均为女性。观察组平均年龄(63.42±8.15)岁，绝经时间(9.85±7.03)年，服AIs时间为(16.53±8.84)个月；对照组平均年龄(63.84±7.92)岁，绝经时间(10.33±6.34)年，服AIs时间为(15.75±8.35)个月。2组情况经基线比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予常规西药治疗：①来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批准文号：国药准字 H19991001；规格：2.5 mg/片)口服，每次2.5 mg，每天 1 次。②钙尔奇 D(通用名：碳酸钙D3片；生产厂家：惠氏制药有限公司；批准文号：国药准字 H10950029；规格：每片含钙元素600 mg+VitD3 125 U )口服，每次 1 片，每天 1次。连续治疗3个月。观察组在对照组基础上口服密骨胶囊(上海中医药大学附属曙光医院院内制剂，由上海医创中医药科研开发中心有限公司提供，批准文号：沪药制字Z04100615，规格：0.55克/粒，每粒含生药2.864 g)，3粒/次，3次/天，温开水送服，共服药3个月。

1.3 观察指标

中医临床疗效评价：中医证候诊断标准、中医症状分级量化及疗效判定参照国家技术监督局发布《中医临床诊疗术语证候部分》及国家药品监督管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》拟定。主症包括：腰背疼痛、腰膝酸软、下肢疼痛、步履艰难、目眩等症，舌质暗或淡，苔白或欠津，脉沉或弱或滑。观察患者治疗前后腰背疼痛、腰膝酸软、下肢疼痛、步履艰难、目眩5个症候(舌苔、脉象不计入积分)的发生情况，并由经验医师按0～3分为4度，依次对应“无、轻度、中度、重度”进行评分。疗效评价标准：显效： 证候积分减少≥70%；有效：证候积分减少≥30%；无效：证候积分减少不足30%。

生活质量改善效果评估：通过健康调查简表(the MOS item short from health survey,SF-36)实施生活质量评估， 评估内容包括躯体疼痛、情感职能、生理功能、心理健康、总体健康、活力、社会功能共7项，满分100分，评估分数与生活质量正相关。

不良反应评估：生命体征检查，三大常规检查，肝肾功能、电解质、性激素、心电图等检查，在试验前后各查1次，并记录详细数据。如出现安全问题，视情况做紧急处理。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者症候积分比较

2组患者治疗前腰背疼痛、下肢酸软、不能持重、步履艰难、目眩症候比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后腰背疼痛、下肢酸软、步履艰难症候较前改善，观察组治疗后腰背疼痛、下肢酸软、不能持重、步履艰难、目眩症候均较前改善，与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 2组临床疗效比较

观察组患者治疗后临床有效率为90.63%， 高于对照组的75.00%，2组差异有统计学意义(χ2=8.572，P=0.00341)，见表2。

2.3 2组患者 SF-36量表评分比较

2组患者治疗后与治疗前比较，SF-36量表各维度评分均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较，观察组躯体疼痛、生理功能、总体健康、活力、社会功能五方面改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 2组患者中医临床症状积分比较

注： *为与治疗前比较，P<0.05；#为与对照组比较，P<0.05。

表2 2组患者疗效比较(例，%)

注：*为与对照组比较，P<0.05。

2.4 不良反应

所有患者均未出现严重不良反应，治疗后2组雌激素水平均较治疗前稍有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组雌激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者SF-36量表评分比较分)

注:*为与同组治疗前比较，P<0.05；#为与对照组治疗后比较，P<0.05。

3 讨论

国际上多个大规模临床观察试验的结果肯定了AIs的疗效及安全性，奠定了其在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的地位。然而，应用AIs所带来的骨关节症状和骨质疏松等不良反应严重影响患者的生活质量和对治疗的依从度，影响其治疗效果。绝经后患者因卵巢功能衰退，体内雌激素水平降低，引起骨关节症状和骨质疏松。而使用AIs治疗的绝经后乳腺癌患者，机体雌激素的生成进一步受到抑制，导致骨关节症状和骨丢失的加重。国内外学者认为AIMS最主要的原因是雌激素的减少[3]。目前对AIMSS尚无统一有效的治疗方法。临床上常使用非甾体类抗炎药和阿片类药物缓解AIMSS[6-7]，因其可能导致胃肠道、肾脏和心血管等不良反应，限制其长期使用。使用 AIs的绝经后乳腺癌患者中，广泛存在维生素D不足或缺乏，补充维生素D可降低AIMSS的发生以及缓解AIMSS及骨丢失[8]。

AIMSS可根据其临床表现归属至“骨痛”、“骨痿”、“骨痹”等病证范畴，其病因在于肾精亏虚。肾为先天之本，主骨生髓。骨的生长、发育、强劲衰弱与肾精盛衰关系密切。肾精亏虚则骨髓生化乏源，骨骼失养。肾精不足使气之化源匮乏，气停则血滞，形成瘀血，脉络受阻，骨骼失养；肝肾同源，肾气虚则肝气亦虚，故无以荣筋束骨利关节，出现关节疼痛、肌痛、腰膝酸痛等症状。因此，该病的根本为肾虚，治疗多以补肾为主。密骨胶囊是上海市名中医石印玉教授经验方，该方由淫羊藿、制何首乌、黄芪、石斛、肉苁蓉、骨碎补、菊花组成，具有补益肝肾、强筋壮骨、活血止痛之功效。前期Ⅱ期临床试验结果表明，密骨胶囊可明显缓解原发性骨质疏松症患者包括腰背疼痛、腰膝酸软无力、头目眩晕、步履艰难、不能持重、耳鸣在内的6项肝肾不足证的临床证候[9]。Ⅲ期临床试验结果显示，密骨胶囊可通过维持腰椎骨矿密度、升高髋部骨矿密度，有效治疗原发性骨质疏松症[10]。动物实验表明密骨胶囊可上调骨内Ⅰ型胶原的表达，并且通过恢复去卵巢后LH2b异常表达改善Ⅰ型胶原代谢，进而改善骨基质结构[11]；并通过其促进骨形成，维持骨密度和骨生物力学性能[12]。

本研究结果提示，密骨胶囊联合钙尔奇D较单药钙尔奇D可有效缓解芳香化酶抑制剂相关骨关节症状，尤其在改善腰背疼痛、下肢酸软、不能持重、步履艰难、目眩等症方面，观察组治疗后优于对照组。SF-36量表评分条目中，观察组在躯体疼痛、生理功能、总体健康、活力、社会功能改善优于对照组。且密骨胶囊不会影响患者雌激素水平，确保其治疗的安全性。

综上所述，密骨胶囊可抑制软骨退变，改善骨代谢，达到缓解芳香化酶抑制剂相关骨关节症状的效果，在临床上有较好的疗效，值得进一步研究和推广。本研究样本量小，随访时间较短，尚需要进一步扩大样本含量进行更深入地研究，为指导临床用药提供更多更高级别的证据。