生脉散加味与多西他赛联合曲妥珠单克隆抗体对有心脏高危因素的高龄胃癌患者的临床疗效

乔翠霞 张新峰 程旭峰 刘琦 蔡小平

(1河南省中医药研究院附属河南省中西医结合医院肿瘤科，河南 郑州 450004；2河南省肿瘤医院中西医科；河南中医学院 3一附院乳腺科；4科研科)

中晚期胃癌化疗给药途径有口服给药、静脉、腹膜腔给药等。近年来紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、卡培他滨(希罗达)等新的化疗药物用于胃癌治疗〔1〕。临床研究发现原癌基因人类表皮生长因子受体(HER)-2阳性联合曲妥珠单克隆抗体。对心脏的毒性较大，是导致最终治疗中断、失败甚至死亡的主要原因〔2,3〕，严重威胁着肿瘤患者的生存质量及生存期〔4〕，也是目前胃癌治疗研究的热点之一。肿瘤患者化疗联合靶向治疗出现心脏毒性的根本原因是患者气阴亏虚，体内未尽的癌毒侵犯心气，导致心脏受累〔5〕。中医临床研究发现，生脉散加味对接受含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者心脏具有保护作用〔6〕。本研究旨在探究生脉散加味对晚期合并心脏高危因素的胃癌化疗患者心脏毒性的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 根据等效检验公式〔7〕，推算出本研究病例数为50例，选择2012年3月至2015年12月就诊于河南省中医药研究院附属河南省中西医结合医院及河南省肿瘤医院均经病理学检查确诊的晚期胃癌患者50例，采取分层随机化法分为治疗组、对照组各25例。纳入标准：①经术后活检或胃镜病理学确诊为胃癌；②HER-2均为阳性。心电图既往有轻度心肌缺血或心悸病史；③血常规、尿常规、肝功能、肾功能无显著异常；④接受生脉散加味治疗；⑤均自愿签署知情同意书；⑥预期生存期>3个月。排除标准：①合并严重高血压、糖尿病、肝肾和造血系统等并发症者；②对试验中药物成份过敏者或不愿意接受中药治疗；③治疗中断或中途退出。1例因行1个周期化疗后肝脏出现转移改行肝脏局部射频消融术治疗而被剔除，1例因中途未服用中药制剂而被剔除，最终纳入试验48例，每组24例。两组治疗前一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床基线资料比较(n,n=24)

1.2治疗方法 中医药治疗：治疗组于化疗前3 d开始服用生脉散加味，具体方药如下：人参20 g、丹参20 g、苦参20 g、麦冬20 g、炒酸枣仁20 g、五味子12 g、蒺藜20 g，以上药物浸泡30 min，由中药制剂室代煎，1剂/d，早晚分服，连服14 d。化疗方案选择：根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南要求，采取顺铂加卡培他滨化疗方案〔8〕：顺铂75 mg/m2，第1天静脉滴注；卡培他滨1 000 mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；曲妥珠单克隆抗体静脉滴注，1个周期21 d，按照首次8 mg/kg，后续每次6 mg/kg。总疗程共计 4个周期；治疗组采用生脉散加味联合化疗，对照组单纯化疗治疗。化疗结束后第4周末评价近期疗效、心脏毒性指标及不良反应变化。所有患者化疗期间均常规给予托烷司琼止吐，并行保肝、护胃等相应的对症处理。每次化疗期结束后及4个周期完成后1 w复查血常规、肝功能、肾功能。若出现严重不良反应，立即终止治疗。

1.3观察指标及疗效判定标准 近期疗效评价：按世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。近期疗效评价包括客观有效率(ORR)〔ORR=(CR+ PR)/总例数×100%〕、化疗前后心电图、左室射血分数(LVEF)〔标准：LVEF减少≥10%或降低至45%及以下，或出现临床心功能不全〕、外周血脑钠肽(BNP)评价。生活质量采用Karnofsky(KPS)行为状态评分标准，化疗前及化疗结束后第4周末均进行KPS评分，以治疗前评分为参照，评分提高≥10分判定为增加，评分变化在10分以内判定为稳定，评分减少≥10分判定为降低。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1近期疗效评价 治疗组ORR明显优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组近期临床疗效比较〔n(%),n=24〕

与治疗组比较:1)P<0.05

2.2两组LVEF比较 治疗结束后，两组LVEF均呈下降趋势(P<0.05,P<0.01)，且治疗后，治疗组LVEF显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.3两组生活质量评价 两组在 KPS评分方面差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4两组治疗前后心电图、BNP异常比较 治疗前两组ST-T、BNP均无异常出现；化疗结束后，对照组ST-T异常〔20例(83.3%)〕显著高于治疗组〔6例(25.0%)，P<0.05〕,BNP异常〔8例(33.33%)〕显著高于治疗组〔3例(12.5%)，P<0.05〕。

表3 两组LVEF比较

与治疗前比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与对照组比较：3)P<0.05

表4 两组化疗前后 KPS评分对比〔n(%),n=24〕

与对照组比较：1)P<0.05

3 讨 论

近年来胃癌的靶向治疗在临床应用日渐广泛，ToGA是第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，证实化疗联合曲妥珠单抗等靶向药物可显著延长进展期HER2阳性胃癌患者的生存期〔9〕，为胃癌从传统治疗迈入分子靶向治疗时代提供了依据。但化疗联合靶向治疗过程中的心肌毒性导致治疗终止，甚至危及患者生命。如何减轻和预防化疗联合靶向治疗出现的心肌毒性反应是当前临床治疗的难点和重点。西医多采用右丙亚胺保护心脏〔10〕，但右丙亚胺说明书的禁忌证明确指出不可用于没有联用蒽环类药物的化学治疗，右丙亚胺可增加化疗药物引起的骨髓抑制〔11〕。对于化疗前具有基础心脏病，而且需要接受化疗联合靶向治疗的，也是近年来值得关注和研究的问题，临床研究显示中医药生脉散在保护心脏方面具有一定优势〔12〕，生脉散可改善心室重塑，提高心脏病患者的生活质量〔13，14〕。

胃癌的中医病机比较复杂，目前认为胃癌的发生以正气虚损和邪毒入侵为主〔5，15〕。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃气虚，受纳与健运乏力，则饮食减少；湿浊内生，故大便溏薄；胃癌化疗后，气阴两虚，气虚无力鼓动血行而瘀滞，见短气、乏力，心阴血不足而心神不安引发心悸，益气养阴法在中医理论指导下取生脉散之义配合化瘀解毒法治疗胃癌化疗联合靶向治疗后的心肌毒性，古籍《医方集解》说：“人有将死脉绝者，服此能复生之，其功甚大。”至于久咳肺伤，气阴两虚证，取其益气养阴，敛肺止咳，令气阴两复，肺润津生，诸症可平。肿瘤患者尤其是胃癌化疗联合靶向治疗后多是正虚邪盛，临床报道生脉散具有保护心脏的作用〔16〕。方中人参甘温，养阴、益元气、补肺气、生津液，是为君药。麦门冬甘寒养阴清热，润肺生津，用以为臣。人参、麦冬合用，其中麦冬寒凉，制约了人参的热性，则益气养阴之功益彰。五味子酸温，敛肺止汗，生津止渴，五味子可以收敛心气，同时补肺和大肠，为佐药。三药合用，一补一润一敛，益气养阴、生津止渴、敛阴止汗、使气复津生，汗止阴存，气充脉复，故此方命名为“生脉”。丹参清热、祛瘀、安神养心；苦参清心火安神；茯神益气、健脾、宁心安神；炒酸枣仁养血补肝、宁心安神；白蒺藜补肝肾以养心阴。诸药共奏通心脉，补养心之气阴功效，故切中病机。

综上，养阴益气法可增强化疗疗效从而抑制化疗及靶向治疗后心脏毒性，又可增加患者的耐受性，提高患者的生存质量。