中国产与进口瑞舒伐他汀治疗对高龄糖尿病伴颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度及炎性因子的影响

邓建松 袁晓冬 刘志高

(华中科技大学同济医学院附属梨园医院，湖北 武汉 430077)

血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素，促进了动脉粥样硬化的发生发展并可导致心血管事件的发生〔1〕，而动脉粥样硬化是糖尿病的重要并发症之一〔2〕和致死及致残主要原因〔3〕。因此，降脂治疗显得尤为重要。瑞舒伐他汀(ROS)临床证实有显著的降脂效果〔4，5〕及抗动脉粥样硬化和抗炎作用〔6〕。本研究主要比较国产ROS与进口ROS对高龄糖尿病伴颈动脉粥样硬化斑块患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)及炎性因子的作用及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2016年12月至2017年10月华中科技大学同济医学院附属梨园医院治疗的糖尿病伴颈动脉弱样硬化患者，糖尿病根据2013年《中国2型糖尿病防治指南》〔7〕，用彩色多普勒超声诊断仪检测颈动脉斑块，颈动脉粥样硬化斑块的判定标准：管腔内-中膜局部隆起增厚，向管腔内突出，CIMT>1.2 mm，颈动脉斑块的积分用Crouse法计算〔8〕。2 w内未服用影响血脂代谢药物，除外有以下情况患者：3个月内患有糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷、半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或重大手术、 痛风、严重肝肾疾病、胰腺疾病、甲状腺功能减退、过敏体质及精神病患者、有遗传性肌病史、严重感染、自身免疫疾病及恶性肿瘤患者等；有长期大量饮酒、吸烟等不良生活习惯者。符合上述标准高龄者共74例，其中男50例，女24例，年龄 80～85岁，平均 83.5岁，所选患者均知情同意，并签定知情同意书。随机分为国产组和进口组各37例 。国产组男25例，女12例，年龄80～84岁，平均年龄(81±3.5)岁，病程2～15年，平均病程(11±4)年，体重指数(BMI)(24.2±3.2)kg/m2；进口组男24例，女13例，年龄81～84岁，平均年龄(81±3.9)岁。病程2～16年，平均病程(12±4)年，BMI(24.8±3.1)kg/m2；两组常规给予降糖治疗；两组使用药物、年龄、性别、病程及体重指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2用药方法 国产组患者给予国产ROS(浙江京新药业股份有限公司，批准文号：H20080483)，进口组给予进口ROS(阿斯利康公司，商品名可定，批准文J20120006)，均于晚饭后口服10 mg，1次/d，疗程6个月。

1.3观察指标 患者治疗前及治疗6个月后均禁食12 h静脉采血测定总胆固醇(TC)，三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，采用磷钨酸镁沉淀法测定，应用Friedwald公式计算低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。同时测定肝肾功能、血糖和磷酸肌酸激酶指标。超敏C反应蛋白(hs-CRP)的检测采用免疫散射比浊法，白细胞介素(IL)-6的检测采用放射免疫分析法，肿瘤坏死因子(TNF)-α和基质金属蛋白酶(MMP)-9的检测采用酶联免疫吸附法；应用彩色多普勒超声诊断仪专人检测颈动脉斑块。服药期间患者饮食习惯和生活方式不变，治疗期间(由患者或医生)记录用药情况及不良反应。若出现肌无力或肌痛，磷酸肌酸激酶(CK)>5倍、谷丙转氨酶超过正常3倍以上及严重胃肠道反应等应及时停药。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0软件行t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血脂比较 两组治疗后TC、TG和LDL-C较治疗前明显下降(P<0.05)，而HDL-C与治疗前比较明显升高(P<0.05)。治疗后两组TC、TG、LDL-C和HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血脂比较

与治疗前比较:1)P<0.05；下表同

2.2两组治疗前后炎性因子比较 两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α和MMP-9较治疗前明显下降(P<0.05)；治疗后两组hs-CRP、 IL-6 、TNF-α和MMP-9 比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后炎性因子比较

2.3两组治疗前后CIMT及斑块Crouse积分的比较 两组治疗后CIMT和斑块Crouse积分较治疗前明显下降(P<0.05)；治疗后两组IMT和斑块Crouse积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后CIMT及斑块Crouse积分比较

2.4两组药物不良反应及是否停药 用药过程中，国产组1例腹胀，1例谷丙转氨酶升高而停药，1例恶心，不良反应发生率 8.1%；进 口组 1例出现纳差，1例 腹胀，不良反应发生率5.4%，进口组不良反应均较轻微，且能耐受，不需停药。两组治疗前后肝肾功能、体重、血糖、CK等均在正常范围内。

3 讨 论

糖尿病是动脉粥样硬化性血管病的独立危险因素，并会加重动脉粥样硬化性血管病〔2〕。因此为了防治动脉粥样硬化疾病，减少心脑血管疾病等不良事件的发生，在积极治疗糖尿病的同时，必须重视其他因素的药物防治干预。ROS是新一代肝脏3-羟基戊二酰辅酶(HMG-CO)-A还原酶抑制剂，能显著降低LDL-C、TG及升高HDL-C，优于其他他汀类药物，并能抗动脉硬化并逆转斑块同时抑制胆固醇酯在巨噬细胞的堆积，抑制平滑肌细胞的增殖和迁移抑制血栓形成，是一种重要、有效且耐受性良好的治疗药物〔9〕。

METEOR〔10〕研究提示，Framingham风险评分<10%且存在亚临床动脉粥样硬化的中年人，接受ROS 2年治疗，最大CIMT进展速率明显减少。Kones〔11〕研究结果提示，ROS可抑制细胞内胆固醇合成，降低血管壁脂质核心数量及体积，具有稳定粥样斑块的作用。本研究中作用机制与上述因素有关。

炎症是动脉粥样硬化的重要机制之一，许多炎症因子参与了动脉粥样硬化的发生发展，如hs-CRP、IL-6、TNF-及MMP-9等，其中hs-CRP、IL-6和TNF-自身及相互作用促进了动脉粥样硬化的发生发展。MMP-9主要由巨噬细胞可降解细胞外基质，在粥样平滑肌细胞及巨噬细胞内诱导表达，参与血管再生、炎症反应等病理变化〔12〕。研究证实ROS有抗炎作用〔13，14〕，本研究结果表明两组药物有相同的抗炎效果，从而防止颈动脉粥样硬化的发生发展。

综上，国产 ROS与进口 ROS对高龄糖尿病伴颈动脉粥样硬化斑块患者在调脂、抗炎及逆转动脉粥样硬化斑块方面疗效相当，在安全性方面尽管国产组ROS高于进口 ROS，有1例停药，但其余患者反应轻微，均能耐受，不需停药。有研究显示，国产 ROS与进口 ROS在体内的吸收、分布和消除相似，生物利用度接近〔15〕。国产 ROS与进口 ROS的疗效及安全性相当可能与上述因素有关，因此，国产ROS与进口ROS均可作为防治高龄动脉粥样硬化的一种重要药物。但由于引用文献中的国产 ROS与进口 ROS药代动力学及生物等效性研究是在健康人体中进行的，而高龄、疾病等人群的生理特征与正常人是有区别的，即在健康人群中的等效还不能代表在所有人群中等效，加之本文研究选择的病例数较少，研究时间周期较短，因此国产 ROS与进口 ROS在治疗高龄糖尿病伴颈动脉粥样硬化的远期疗效及长期安全性方面是否存在差异，有待进一步研究。