25-羟维生素D3预测川崎病冠状动脉病变的价值

陈小红，罗晓明，马晓慧，翁娇娇，吴 慧，张 燕

(浙江省海宁市中心医院儿科，浙江 海宁 314408)

川崎病是一种主要侵犯中小动脉的急性全身性血管炎症，5岁以下儿童是高发人群，大部分病例临床预后良好，但有小部分患儿可能出现严重的冠状动脉病变(coronary arterial lesions，CAL)[1]。CAL主要的病理生理学基础为冠脉扩张剂动脉瘤形成，是川崎病最严重的并发症之一，虽然高剂量免疫球蛋白治疗方案已经广泛应用，仍然有5%～10%的病例出现CAL[2]。既往研究发现川崎病并发CAL病例可出现血小板计数、中性粒细胞计数、血小板压积、血小板分布宽度、平均血小板容积、红细胞沉降率等标记物的变化，但均缺乏特异性[3]。日本学者首先采用Kobayashi评分体系进行风险评价，但相关数据发现国内人群的敏感度仅为56%[4]。因此Kobayashi评分难以有效预测CAL高危人群。Chen等[5]首次报告了25-羟维生素D3[25-(OH)D3]是CAL的预测指标，但其入选的患儿病程较长(5～10d)，可能已经错过25-(OH)D3的高峰值，因此证据仍不充分。为进一步探讨25-(OH)D3对川崎病合并CAL的诊断价值，本研究纳入部分患儿进行对比分析，现报告如下。

1资料和方法

1.1研究对象

选择2013年1月至2017年12月在浙江省海宁市中心医院就诊的川崎病患儿。入选标准：①年龄1～5周岁，性别不限；②临床确诊首次川崎病急性期病例[6]，尚未接受免疫球蛋白静脉注射治疗，病程<24h；③ 家长了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①发病前1周内曾服用维生素D制剂；②既往先天性心脏病、心肌炎、冠状动脉畸形病史；③合并脑膜炎、肺炎、眼底病变等并发症；④无法配合完成超声心电图、心电图等体格检查。

符合入组标准的患儿41例为川崎病组，病程为12～24h；选择本院同期因呼吸道感染合并发热患儿30例为对照组，病程为12～24h；再选择30例健康儿童为健康组，其包括健康体检、医护家属等。

1.2方法

①收集各组的年龄、性别、体重、既往史、家族史等资料，对川崎病患儿还需记录发病时间、临床症状、体温、用药史；②检测25-(OH)D3：抽取各组儿童晨起空腹肘静脉血4mL，常规EDTA抗凝后，3 000r/min离心15min，储存于-80℃冰箱待检；采用ELISA试剂盒(上海瓦兰生物科技有限公司生产)，按说明书要求操作；对川崎病组和对照组患儿要求采血时发病<48h，健康组儿童不做时间要求，但采血前7d不能口服维生素D制剂。

1.3统计学方法

2结果

2.1各组一般资料的比较

各组儿童的年龄、性别、体重及红细胞、血红蛋白等一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，川崎病组和对照组儿童的白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白(CRP)均高于健康组(均P<0.05)，见表1。

表1三组人口学及病情资料比较结果

2.2各组血清25-(OH)D3水平的比较

川崎病组41例患儿均顺利完成治疗，无心源性休克、心肌梗死、死亡等严重并发症，有11例(26.83%)患儿经超声心电图确诊为CAL，其中男7例，女4例，平均诊断时间为49d(19～91)。川崎病组血清25-(OH)D3水平为(63.43±21.05)ng/mL，其中CAL组为(93.04±33.61)ng/mL，非CAL组为(36.41±28.67)ng/mL，对照组为(32.54±15.73)ng/mL，健康组为(23.72±11.05)ng/mL，组间比较差异有统计学意义(F=5.905，P=0.002)，其中CAL组高于非CAL组、对照组和健康组(t值分别为4.056、5.006、9.317，P值分别为0.004、0.001、<0.001)，而非CAL组、对照组分别与健康组比较差异均无统计学意义(t=2.045，P=0.197；t=1.904，P=0.572)。

2.3危险因素的Logistic回归分析

以CAL为因变量，年龄、性别、体重、红细胞、白细胞、中性粒细胞、CRP、病程、使用甲基强的松和25-(OH)D3为自变量进行Logistic回归分析，结果表明年龄、使用甲基强的松是CAL的保护因素，而中性粒细胞、CRP和25-(OH)D3升高是CAL的独立危险因素，见表2。

2.4 25-(OH)D3对CAL的诊断价值

ROC曲线下面积(AUC)为0.827(95%CI：0.677～0.927)(Z=4.919，P<0.001)，诊断折点为64 ng/mL，对应敏感度为88.21%，特异度为83.67%，阳性预测值为71.05%，阴性预测值为78.94%，Youden指数为0.576，见图1。

图125-(OH)D3诊断CAL的ROC曲线

Fig.1ROCcurveof25-(OH)D3indiagnosingCAL

3讨论

3.1川崎病CAL的危险因素筛查

早期识别CAL是制定川崎病治疗方案的重要前提。有Meta分析比较了16种生物标记物对CAL的诊断价值，结果表明血小板计数、中性粒细胞、血小板分布宽度、平均血小板容积、肌钙蛋白、内皮素-1等指标与CAL的形成相关[7]。本研究中，中性粒细胞、CRP和25-(OH)D3升高是CAL的独立危险因素，与既往报道基本一致。有研究将氨基末端脑钠肽前体(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)>1 000pg/mL、血清钠<135mmol/L和白介素(IL)-18也可用于CAL的诊断[8]，但目前临床上尚无公认的预测指标。目前评价25-(OH)D3与CAL相关性的研究较少。本研究中比较了川崎病急性期CAL和非CAL患儿25-(OH)D3的水平差异，结果表明川崎病合并CAL患儿血清25-(OH)D3水平明显高于非CAL组，急性期25-(OH)D3水平升高与CAL的发生存在关联，诊断折点为64ng/mL，特异度和敏感度分别为88.21%、83.67%。Chen等[5]认为CAL患儿可能出现了冠状动脉过度钙化，刺激细胞色素酶CYP27B1表达增加而导致血液25-(OH)D3水平上升，因此可以作为CAL的常规筛查因素之一。本研究中诊断折点低于Chen的报道(65ng/mL)，可能与患儿病情较轻有关；另一方面，本研究中非CAL组与健康儿童25-(OH)D3水平无明显差异，可能无法作为川崎病的诊断指标，临床上应注意区分。

3.2 25-(OH)D3升高的病理意义及其对CAL的预测价值

川崎病并发CAL的机制目前尚不清楚，而急性期25-(OH)D3升高的确切机制目前同样不明确。由于川崎病患儿多种炎症因子水平上升，目前普遍认为炎症反应参与了CAL的病理生理过程，过度激活的免疫细胞(尤其是T细胞)起主导作用[9]。日常饮食及皮肤转化是25-(OH)D3的主要来源，而25-(OH)D3是血液中1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]前体化合物，其可影响内皮细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞的功能，体内大部分组织均有1,25-(OH)2D3受体表达，其中免疫系统表达最为丰富[10]。有研究发现维生素D3对川崎病患儿可起到抗炎和免疫调节作用[11]，而川崎病患儿T细胞1,25-(OH)2D3受体表达率高于呼吸道感染和健康儿童[12]。因此有学者发现1,25-(OH)2D3受体上升的CAL患儿炎症反应更加剧烈，而受体的上升很可能是25-(OH)D3水平增加的正向调节[13]。

3.3本研究中的不足之处

①本研究样本量较少，结果代表性较差；②对25-(OH)D3的使用价值需要注意一点，我国为预防新生儿佝偻病和营养不良，通常建议出生14d以后常规补充维生素D(通常不需要进行维生素D水平的检测)，给药剂量为1岁以内口服500IU/d，而1岁以上为600IU/d直至18岁[14-15]，而且由于维生素制剂的广泛商业化，绝大部分儿童存在过量摄取的现象，因此可能对体内25-(OH)D3的正常值水平有较大影响，临床上应予重视；③由于样本量偏少，无法对CAL病变程度和25-(OH)D3水平的相关性进行量化，否则可强化25-(OH)D3对CAL的预测意义。

综上所述，川崎病急性期血清25-(OH)D3水平对CAL的形成有重要的预测意义，但无法区分川崎病和健康儿童，确切的诊断价值有待后续大型临床研究进行评价。