丹红注射液联合阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛的疗效和安全性系统评价*

姚奇谷 张琳成 陈 冰 金伟锋 韩 进 何 岚 张宇燕

（浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）

不稳定型心绞痛（UA）是由心肌缺血引起的心脏病。临床实践过程中，抗血小板药物、硝酸盐、抗凝血剂、钙通道阻滞剂和β阻断剂广泛应用于不稳定型心绞痛患者，但效果并不显著。

UA可归属中医学“血瘀”证范畴，中医对于本病的治疗有较多经验。近年来国内外学者在运用中医药治疗UA方面进行了大量的药理研究和临床观察，积累了很多经验，并取得了良好的临床疗效。丹红注射液含有红花黄酮类、丹参酮类、丹酚酸类等物质。大量临床应用研究表明，该药功可补气活血、逐瘀通络，药理研究表明其具有增加冠状动脉血流量、清除自由基以及改善心脏微循环、缓解心绞痛的作用［1］。以阿托伐他汀为代表的他汀类药物能降低胆固醇（TC）水平，逆转粥样硬化斑块的形成，缓解冠心病的进展。2006年更新的美国心脏学会/美国心脏病学会的冠心病及其他动脉粥样硬化性血管病二级预防指南推荐他汀类药物的使用，但也有学者发现单独用药效果不佳，常需与其余药物联合使用［2］。

目前现有研究报道证实，丹红注射液联合阿托伐他汀治疗UA确有较好的疗效，但尚无有关这两种药物联合使用治疗UA的疗效及安全性的循证医学研究。鉴于此，本文旨在采用Meta分析法从总体疗效、心电图改善情况、心绞痛改善情况、血脂和C反应蛋白（CRP）的改变和不良反应来总结和评价相关的证据，为临床用药提供可靠的参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 1）纳入标准：研究类型为随机对照研究；患者符合UA的国内外诊断标准，包括《不稳定型心绞痛诊断及治疗建议》［3］《不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》［3-4］；患者性别、年龄、宗教信仰或种族不限；干预措施为丹红注射液和阿托伐他汀联合使用与常规治疗进行对照。2）排除标准：非RCT的研究或者随机方法错误的文献；干预措施与本研究无关的文献；无法获取全文的文献；重复、雷同的文献；阿托伐他汀和丹红注射液使用剂量、疗程不符合规定的文献；样本量＜30例的文献。

1.2 检索策略 检索策略：兼顾中英文数据库，检索SinoMed、VIP、CNKI、万方 4个中文数据库和两个英文数据库即 Cochrane图书馆 （the Cochrane Library）、MEDLINE的中英文文献，检索策略：由2名评价员独立检索，中文检索词：“丹红注射液”“阿托伐他汀”“立普妥”“心绞痛”“不稳定心绞痛”“急性冠脉综合征”；英文检索词：“Danhong Injection”“Atorvastatin”“Lipitor”“Angina”“Unstable Angina”“Acute coronary syndrome”。检索日期：2000年1月至2017年10月。采用主题词和自由词相结合的方法进行检索［4］。结局指标：总体有效率；心电图（ECG）改变；CRP指标变化；安全性结局指标；血脂改变；心绞痛症状的改善［5］。

1.3 文献资料提取及质量评价 2名评价员通过标题和摘要独立扫描搜索结果，筛选相关的RCT，根据纳入和排除标准，进一步确定了文献内容和质量，然后阅读全文筛选出符合标准的文献。提取数据包括作者、摘要、研究质量、观察的样本量、年龄大小、纳入和排除标准、结果和每项研究的不良反应等。文献的质量采用Cocharane评价手册Handbook5.1.0所述的 “偏倚风险评估”工具进行分析，项目包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚、其他偏倚。如果纳入文章有分歧则通过与第三作者的讨论来解决分歧。

1.4 统计学处理 应用Cochrane Collaboration的Revman 5.3软件。二分类数据使用相对危险度（RR），连续变量采用权重的均方差（MD），采用95%可信区间（CI）。对纳入文献进行异质性检验，若I2≤50%，则运用固定效应模型；若50%＜I2＜75%，则运用随机效应模型；若I2≥75%，通过亚组分析或敏感性分析寻找异质性的来源，在无明显临床异质性时采用随机效应模型。若纳入文献＞10篇，则对纳入研究的文献通过漏斗图来分析研究发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程 见图1。根据预定的搜索词进行检索，初筛发现136篇文献，但排除重复文献后剩余69篇文献。在查阅其标题和摘要后，我们排除了43篇文章，原因可见（图1）。在阅读全文后，我们排除了4篇文献，原因是不符合用药的剂量规定或疗程规定。最终，有22篇文献纳入Meta分析。

图1 文献检索流程图

2.2 所纳入RCT的特点 见表1。在所纳入的22篇RCT研究［6-27］均在中国进行，无英文报道。研究包括从2007年到2018年发布的期刊论文，集中于近5年发表，临床价值较高。每个纳入研究的样本量从56～130不等，所纳入数据中共有1 910名UA受试者。受试者的年龄结构广泛，从32～85岁不等。

2.3 文献质量评价 见图2。22个研究均采用了随机对照，且对年龄、病史表述详细，但均未报道具体的设计方案。4个研究提及采用了随机数字表法；2个研究试验组主要结局指标较少，所有研究均未出现随访丢失或案例资料不全的情况，选择性偏倚情况较小。

表1 纳入文献信息

图2 文献质量信息

2.4 总体疗效的Meta分析 见图3。共纳入19项研究［6-9，11-22，24-26］进行 Meta 分析。 由于无异质性［5］，遂采用固定效应模型，合并效应量为（RR＝1.21，95%CI＝［1.16，1.26］，P＜0.00001）。 结果表明，分析结果有统计学意义，两药联合使用疗效比单一使用阿托伐他汀或只进行常规治疗效果更好。

图3 总体疗效的Meta分析森林图

2.5 心电图改善Meta分析 见图4。共进行了9项研究［6-7，13，16-18，23，25-26］的 Meta 分析，由于无异质性，遂采用固定效应模型，合并效应量（RR＝1.24，95%CI＝［1.16，1.33］，P＜0.00001）。

图4 心电图改善情况的Meta分析森林图

2.6 心绞痛持续时间和频次的 Meta分析 见图5，图 6。持续时间共有8项 RCT研究［6，8，13-14，18-19，25-26］报道了心绞痛持续时间的变化，由于异质性较大，遂采用随机效应模型，合并效应量（MD＝1.12，95%＝［0.76，1.49］，P＜0.00001）。 发作频次总共有 9 项 RCT 研究［6，8，13-15，18-19，25-26］报道了心绞痛发作频次的变化，由于异质性较大，遂采用随机效应模型， 合并效应量 （MD＝0.16，95%CI＝［0.11，0.21］，P＜0.00001）。

图5 心绞痛持续时间的Meta分析森林图

图6 心绞痛发作频次的Meta分析森林图

2.7 TC和TG含量比较Meta分析 见图7，图8。TC共有 5 项 RCT 研究［6-7，16-17，27］报道了治疗前后的TC 含量，由于异质性较大，遂采用随机效应模型，合并效应量（MD＝0.26，95%CI＝［-0.01，0.53］，P=0.06）。 TG 共有6 项 RCT 研究［6-7，14，16-17，27］报道了治疗前后的 TG 含量，由于异质性较大，遂采用随机效应模型，合并效应量（MD＝-0.03，95%CI＝［-0.09，0.04］，P=0.42）。

图7 TC改变的Meta分析森林图

图8 TG改变的Meta分析森林图

2.8 CRP比较Meta分析 见图9。有6项RCT研究［6-7，10，14，18，27］被纳入 Meta 分析，由于异质性较大，遂采用随机效应模型， 合并效应量 （MD＝2.11，95%CI＝［1.16，3.05］，P＜0.0001）。

图9 CRP改变的Meta分析森林图

2.9 安全性比较Meta分析 见图10。统计发现9项研究［8，13-14，16-17，20，22-24］提到了不良反应，其中 3 项研究［22-24］未发生明显不良反应，6 项研究［8，13-14，16-17，20］提到了不良反应例数及类型，共21例，其中试验组12例，对照组9例。包括4例丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，15例出现了轻度的胃肠道反应，2例出现头晕头痛，3例出现心悸，1例出现皮疹。试验组和对照组分别纳入415例、417例受试者。Meta分析结果显示：异质性较小，遂采用固定效应模型，合并效应量 （RR＝1.28，95%CI＝［0.59，2.76］，P＝0.53）。

图10 药物安全性的Meta森林图分析

2.10 纳入文献偏倚分析 见图11。选取心电图变化比较的 9 项 RCT 研究［6-7，13，16-18，23，25-26］其发表偏倚，以试验组与对照组心电图疗效RR值为横坐标，纳入的文献研究样本量为纵坐标，此漏斗图表明：相关研究分布对称较低，纳入研究的稳定性不高，可能与阴性结果较难发表有关。

图11 心电图疗效的漏斗图

3 讨 论

UA属于急性冠状动脉综合征，15%～35%的UA可发展为急性心肌梗死或猝死，需要采用紧急的治疗。UA的发病机制主要是血管内皮的损伤、表面血小板聚集和/或刺激导致的冠状动脉痉挛、斑块破裂、出血等引起相关的炎症，引起心肌急剧缺血与缺氧，最终引发心绞痛。

他汀类药物治疗对包含UA在内的急性冠脉综合征已有较多的临床支持。Vale等［28］对18项研究（14 303名受试者）比较早期他汀类药物治疗与安慰剂治疗，发现他汀类药物的使用能减少UA的发生。阿托伐他汀的抗炎、抗血栓和抗氧化作用，以及降血脂作用，对缓解或逆转动脉粥样硬化有利［1］。UA与中医学“胸痹”的概念相近，胸痹的治疗关键在于活血化瘀。研究表明丹参中的丹参酚酸和丹参酮具有解除血管痉挛、扩张血管、抗过氧化损伤和抗血小板聚集的作用；红花中含有的红花黄色素及红色醌苷，有抗血栓、减轻缺血再灌注损伤等功效，具有抑制内源性凝血系统的作用。

本系统评价共纳入22项RCT研究，包括1 910名受试者。目前有关两者联用的疗效与安全性研究集中于国内研究。Meta分析结果显示：疗效方面，与单用丹红注射液、阿托伐他汀及其他常规治疗相比，两药联合使用治疗UA临床疗效更佳；在缓解心绞痛症状，改善心电图，降低心绞痛发作频率和持续时间方面具有潜在有益作用；安全性方面，所纳入的试验均未报告可能与UA有关的严重不良事件，且仅有9项报告了不良反应。根据Meta分析的结果，22项试验中。安全性无统计学差异，表明两药联合治疗不稳定型心绞痛具有较高安全性。由于大多数患有UA的受试者需要长期服药，我们希望对治疗的长期安全性进行观察，这需要将来更长随访时间、更大样本量的RCT研究被纳入。根据本次Meta分析所述，结果肯定了丹红注射液联合阿托伐他汀治疗UA有更好疗效和安全性。

Meta分析的局限性不可忽视，本次系统评价纳入文献仅5篇文献比较详细地描述了随机化方法，导致文献存在偏倚，可能影响治疗效果的准确评估。同时，缺乏多中心研究，且均为国内研究，可能导致本文结论的证据等级偏低。在今后的临床研究设计中，应开展更多的多中心、大样本、高质量的临床RCT，且采用国际公认的指标进行分析评价，以增强系统评价的证据强度，为临床治疗提供依据。