肥胖与动脉粥样硬化的研究进展

景晓霞，高宇平，张芸芸，刘艳杰

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是导致冠心病和缺血性脑卒中的主要原因，由于其发生机制与多种危险因素、环境以及复杂的基因激活有关，人们仍然无法彻底解决这一难题，脂质代谢紊乱在动脉粥样硬化发生的过程中扮演重要的角色。随着人民生活水平的提高，肥胖与糖、脂代谢紊乱的关系日益受到关注。肥胖是一种多因素慢性疾病，其特征是内脏脂肪和皮下脂肪堆积，从而导致动脉粥样硬化，加速心血管疾病的发生，其机制包括脂代谢异常、胰岛素抵抗、炎症、内皮功能障碍、脂肪量不平衡和炎症性激活、自噬功能受损和肠道微生物的稳态变化等因素，这些都被认为与动脉粥样硬化有关。有研究表明多数肥胖病人存在脂质代谢紊乱，肥胖病人患动脉粥样硬化的风险亦升高[1]，以及可增加心力衰竭的发生及死亡率[2]。现就肥胖与动脉粥样硬化的研究现状及进展进行综述。

1 动脉粥样硬化的研究进展

1.1 动脉粥样硬化的研究历史 关于动脉粥样硬化的报道早在1914年的《实验医学杂志》就有发表，阿德勒教授在一篇关于动物血管粥样硬化的报道中详细地介绍了在家兔及狗的血管中发现了纵向的钙化斑块，同时对动物(狗)进行了用富含胆固醇的食物喂食，得出胆固醇可能在斑块的形成过程中起重要的作用[3]，并在1917年进一步证实胆固醇与粥样斑块形成的密切关系，同时提出狗的动脉病变与人动脉的动脉粥样硬化相似[4]。此后，各国学者的研究方向主要集中在阐释动脉粥样硬化的发生机制。我国此类报道稍晚，从1925年Oppenheim在当时的上海同济医学院病理研究所进行了尸体解剖发现动脉粥样硬化，开始从动物实验中探索动脉粥样硬化的机制，到临床有了冠状动脉粥样硬化与心肌梗死的发生有关的报道，从而提出动脉粥样硬化是冠心病的病理基础等。新中国成立之后，我国对动脉粥样硬化的研究进入了新的阶段，深入探索动脉粥样硬化的发生机制、危险因素等，现今，关于动脉粥样硬化的研究全面进入细胞和分子生物水平的探索，其中，动脉粥样硬化的发病基础和临床研究成心血管病的热点领域之一[5]。

1.2 动脉粥样硬化的发病机制 动脉粥样硬化的发生机制迄今仍无法彻底解释，但在其形成机制上出现了多种不同的学说，从经典的脂质浸润学说、反应损伤假说、血小板聚集学说，到反应过强动脉内皮细胞学说，后期又出现了炎症因子反应学说、免疫损伤学说等[6-9]，目前认为动脉粥样硬化发病机制的病理学特征为：血管内膜损伤后脂质浸润，单核巨噬细胞、平滑肌细胞增生和泡沫细胞形成。理论观点为动脉粥样硬化发病机制是由多种趋化因子及其受体控制的细胞通路、内环境脂质沉积以及免疫反应及清除的不平衡所致。基于此炎症免疫反应被认为是动脉粥样硬化发病机制发病理论学说的汇聚点。目前研究的主流方向是炎症免疫反应在动脉粥样硬化发病机制病理发生尤其是不稳定斑块进展中的作用。

1.3 动脉粥样硬化的危险因素 目前普遍认为动脉粥样硬化发病机制主要危险因素有血脂异常、高血压、糖尿病、高龄及肥胖、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、感染等。有报道提示HACD4单倍体是男性动脉粥样硬化的危险因素等多种基因分子层面的危险因素[10]。越多了解动脉粥样硬化的危险因素，对其发病机制及临床治疗的研究才会起到越多的指导作用。

1.4 动脉粥样硬化的防治 动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病，发生发展受到脂质代谢及血流动力学的影响，因此治疗动脉粥样硬化的重点仍然是限制其风险因素。目前的治疗主要包括他汀类药物、抗血小板聚集药物和抗高血压药物等。然而，有临床试验表明他汀类药物以及其他危险因素干预药物等现有的措施很难明显减低动脉粥样硬化的发生率[11]。动脉粥样硬化的机制与免疫炎症反应、易感基因的激活有关，许多学者将治疗的重点由传统的控制危险因素转向新型抗炎及基因层面干预等治疗方法。抗动脉硬化疫苗成了国内外研究的热点，如ApoB多肽、HSP60、CETP、PCSK9 等相关疫苗，并有动物实验表明其具有良好的免疫源性和预防作用[12]。2014年欧洲心脏病学会(ESC)和2015年美国心脏病学会(ACC)会议先后发布利用PCSK9单克隆抗体等基因位点治疗的新型药物终点事件研究，与此同时，两种PCSK9单抗分别于2015年在美国和欧洲被批准上市[13]。因新药的价格昂贵，我国临床治疗动脉粥样硬化仍以控制危险因素为主。

2 肥胖的研究进展

2.1 肥胖的现状 世界卫生组织2017年10月的数据显示，1975年以来，世界肥胖人数已增长近3倍。2016年，18岁及以上的成年人中逾19亿人超重，占39%；超过6.5亿人肥胖，占13%；超过3.4亿名5～19岁儿童和青少年超重或肥胖。超重和肥胖是罹患非传染性疾病的重大风险因素，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾患、某些癌症[14]。

2.2 肥胖与代谢

2.2.1 肥胖与血糖 在肥胖病人数量增加的同时，糖尿病的患病率在全球持续增长，大量研究表明肥胖与糖尿病的发生有关[15]。主流的观点多认为肥胖诱发胰岛素抵抗是代谢紊乱发展的关键因素。近年来提出肥胖是一种低级别慢性炎症状态，这种状态被认为是胰岛素抵抗开始的主要参与者，当脂肪组织异位时(沉积于内脏与皮下脂肪组织)时，诱发全身慢性炎症，但其确切机制并不完全清楚[16]。

2.2.2 肥胖与血脂 血脂代谢异常的肥胖病人并不少见，关于肥胖与血脂相关性的研究从最初的不良生活方式到后来基因层面发现血脂代谢相关的脂蛋白代谢基因，如ApoE、ApoA4、ApoA1、LPL和CETP基因上的多个位点，这些易感基因的激活导致后续脂质代谢中的脂肪酸发生是血脂代谢紊乱重要的过程。还有文献指出miRNAs是一种非编码的短RNA分子，调节与肥胖有关的多种生物过程，包括脂质代谢。低水平miRNA-335、miRNA-143和miRNA-758，及高水平的miRNA-27、miRNA-378、miRNA-33和miRNA-370可能是导致三酰甘油升高和低密度脂蛋白水平升高的原因[17]。

2.2.3 肥胖与血压 随着肥胖率的持续上升，高血压的发病率也不断上升，2012年美国的全国健康和营养调查表明，肥胖相关的医疗费用和与肥胖相关的并发症呈现上升趋势，其中最重要的是与肥胖相关的高血压，据估计，至少有75%的高血压发病率与肥胖有直接关系。其发生机制主要包括中央型肥胖、交感神经系统活动增强(胰岛素抵抗、高胰岛素血症及肥胖所致瘦素水平升高均可导致)、肾素血管紧张素醛固酮系统活性增强(血管紧张肽原从腹腔脂肪细胞释放增加、醛固酮释放增加)、盐敏感性增强(肾钠重吸收增加)、肾脏血流量重新分配等[18]。

3 肥胖与动脉粥样硬化的关系

肥胖除伴随着糖脂代谢紊乱，同时动脉粥样硬化等心血管疾病亦呈上升趋势。肥胖引发动脉粥样硬化的机制可能是大量自由脂肪酸进入肝脏后刺激肝细胞合成和分泌含大量三酰甘油的极低密度脂蛋白，而后者可促进与高密度脂蛋白的交换，最终导致高密度脂蛋白水平降低。目前主流观点为慢性低级别炎症和氧化应激是肥胖相关疾病的主要特征。促氧化剂和炎症因子会触发胰岛素抵抗，从而引起一系列的代谢紊乱，另外脂肪组织还可合成肿瘤坏死因子-α(TNF-ɑ)、白介素-6(IL-6)等细胞因子，从而加重炎症反应，最终增强动脉粥样硬化的进展[19]。而动脉粥样硬化的发生发展又与血脂异常、糖尿病、高血压和肥胖有着密不可分的关系。

3.1 免疫炎症反应 动脉粥样硬化和肥胖引起的代谢功能障碍的病理基础是由脂类驱动的免疫炎症反应，产生的炎症反应对脂肪细胞的不利影响包括葡萄糖和脂肪酸摄取减少、胰岛素信号抑制和异位三酰甘油积累，进一步影响了脂肪细胞的代谢，更容易发生肥胖。免疫细胞的激活以及不同免疫细胞之间的相互作用依赖于各种共同刺激信号的控制。这些协同刺激信号可以加重或改善疾病，所涉及的细胞类型和信号传导的连锁反应非常复杂，有报道指出动脉粥样硬化和肥胖的发病机制中起作用的有CD28/ctla4-D86和CD40L/CD40[20]。

3.2 氧化应激 肥胖尤其是腹部肥胖，增加了各种疾病的发病率，包括糖尿病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化等。肥胖与相关疾病的机制也在逐步得到证实，起初发现与糖尿病的血管并发症和糖尿病的胰腺细胞衰竭有关。但随着研究的深入，发现没有糖尿病的肥胖人群也显示出了系统氧化应激水平的升高。此外，在动物模型中肥胖的小鼠脂肪组织中氧化应激水平也有所提高，用抗氧化剂治疗肥胖小鼠会减弱糖尿病及动脉粥样硬化的进展。活性氧的增加发生在脂质积累的脂肪细胞中，因此脂肪组织是活性氧的重要来源，活性氧的增加会导致体内的氧化应激水平大大升高，包括大脑、动脉壁的氧化应激，都与高血压、动脉粥样硬化的发病有关[21-22]。

3.3 “肥胖悖论”的现象 2002年来自美国心脏病学杂志的1篇文章初次报道了行冠状动脉支架介入治疗后的病人，正常体质指数(BMI)的病人与超重或肥胖病人相比，住院期间和随诊1年的死亡率更高，故而提出“肥胖悖论”[23]。此后，对这一理论相关的领域不断扩展，最近有报道BMI和病态肥胖(BMI>40 kg/m2)的动脉粥样硬化之间存在高度的负相关，指出健康与不健康脂肪的概念可能在一定程度上解释了这种“肥胖悖论”的现象。另一个将被考虑的因素是脂肪因子及其基因决定因素的可能作用，这些因素可能显著降低病态肥胖个体主动脉粥样硬化的风险。这些机制仍有待进一步的研究证实。