混合营养与肠外营养对食管癌术后患者临床疗效比较的Meta分析

蔡 宁 ，汪瑞辰，周 强 ，黄双佳，童本定 ，魏 青，刘小林 *

1江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所/南京医科大学附属肿瘤医院 药学部，南京 210009；2东部战区总医院 药理科，南京 210002

食管癌是发生于食道上皮组织的恶性肿瘤，其主要临床症状为进行性吞咽困难或自觉有进食梗阻感，胸骨后疼痛等不适[1]。目前，食管癌的治疗手段有手术、放疗、化疗、生物治疗及中医中药治疗等，根据患者一般状况、临床分期、病变部位等而定，手术仍是首选方法[2]。食管癌患者由于食管特殊的病理变化和生理功能，营养不良发生率高，有文献研究[3]报道，60%~85%的食管癌患者存在不同程度的营养不良，居所有肿瘤第一位。食管癌患者围手术期营养不良可带来多方面的负面影响，如可引起患者机体免疫功能抑制、急性炎症损伤等，从而增加术后并发症发生率和死亡率。因此，食管癌患者围手术期合理有效的营养支持有着非常积极的意义[4]。食管癌患者术后早期采用何种营养支持方式越加成为学者的研究热点，目前已有不少关于食管癌患者术后MN（Multinutrition，混合营养）或 PN（Parenteral Nutrition，肠外营养）临床疗效的相关研究，但是结论不尽相同。本研究采用收集的研究资料以Meta分析的方法，比较MN与PN对食管癌患者术后的临床疗效进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略

由2名研究者分别独立进行文献检索。英文数据库以“Enteral Nutrition”、“Parenteral Nutrition”、“Multi-nutrition”、“EsophagusCancer”、 “randomized controlled trial”、 “RCT” 等为检索词，检索 PubMed、EMbase、The CochraneLibrary；中文数据库以 “肠内营养”、“肠外营养”、“混合营养”、“食管癌”、“随机对照研究”等为检索词，检索中国知网（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普）、万方数据库等。通过阅读摘要及全文后，排除不符合纳入标准的文献，同时查阅相关参考文献作查漏补缺。检索时限截至2018年5月。

1.2 文献筛选与资料提取

由两位研究者独立进行文献筛选和提取资料，如遇分歧，通过讨论或咨询第三名研究者意见解决。提取资料包括：①纳入研究的基本信息（研究题目、作者、发表年限等）；②入选人群的一般特征（年龄、性别、例数、具体的干预措施）；③评价所关注的疗效评价指标及结局；④偏倚风险评价的关键要素。

1.3 纳入标准与排除标准

1.3.1 研究类型 随机对照试验，无论是否采用盲法及分配隐藏，语种为中文和英文。

1.3.2 研究对象 病理活检确诊为食管癌，并行手术治疗，手术方式不限。

1.3.3 干预措施 两组患者给予等氮、等热量营养支持。单纯肠外营养组作为对照组，肠外营养由葡萄糖、脂肪乳剂以及复方氨基酸，目标热量供给为 25~35kcal·（kg·d）-1，氮量为0.2~0.23 g·（kg·d）-1，并补充电解质、维生素和微量元素。

混合营养组作为观察组，接受肠内联合肠外营养支持。在对照组基础上给予患者肠内营养支持，于术后第一天经营养管注入肠内营养250~500 kcal，热量、氮量不足部分由肠外营养补足，从20~30 mL·h-1开始，根据病人的耐受情况逐步增加剂量和输注速度，最大速度可达120~150 mL·h-1，3~8天完全过渡至肠内营养，且相应调整肠外营养组分。

1.3.4 结局指标 主要包括术后白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、肛门排气时间、术后住院时间、吻合口瘘发生率、肺部感染发生率、切口感染发生率、术后消化道症状发生率。

1.3.5 排除标准 重复发表的文献；非中、英文文献；分析数据不全或缺失，联系原作者也无法获得者；数据无法提取。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

由两位研究者按照改良的JADAD量表针对纳入RCT研究的文献进行质量评估（1~3分为低质量，4~7分为高质量）。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3软件统计。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间为效应分析的统计量，检验水准α=0.05。采用χ2检验和P值分析各研究间的异质性，并用I2来评价异质性大小。若各研究间无统计学差异 （P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型作Meta分析，反之则采用随机效应模型。

1.6 敏感性分析

采用模型交换的方法重新进行Meta分析，若结果无明显变化，提示敏感性低，结果稳定可靠；反之，若结果存在明显差异，则敏感性高，稳定性较低。

1.7 发表偏倚检测

采用绘制漏斗图检测纳入研究的是否存在发表性偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

起初检出文献695篇；经逐层筛选，最终纳入15个RCT[5-20]共1514例患者。文献筛选及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果

纳入研究文献基本特征及质量评价结果见表1。

表1 纳入15个文献研究的基本特性

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后白蛋白水平 共纳入 9个研究[5，6-10，14-16]。随机效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者术后第7天白蛋白水平更高，且两组差异有统计学意义［MD=3.98，95%CI（2.03，5.94），P＜0.000 1］。见图 2。

图2 术后ALB水平比较的Meta分析

2.3.2 术后前白蛋白水平 共纳入 9 个研究[5，7-9，12，14，17-19]。随机效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者前白蛋白水平更高，且两组差异有统计学意义［MD=36.42 ，95%CI（2.52，70.31），P=0.04］。见图 3。

图3 术后PA水平比较的Meta分析

2.3.3 术后转铁蛋白水平 共纳入 8 个研究[5，7，9，12，14，16-18]。随机效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者术后转铁蛋白水平更高，且两组差异有统计学意义［MD=0.39，95%CI（0.18，0.60），P=0.000 2］。见图 4。

2.3.4 术后肛门恢复排气时间 共纳入 9 个研究[6-8，11-13，15，17，19]。随机效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者术后肛门恢复排气时间更短，且两组差异有统计学意义［MD=-18.39，95%CI（-24.80，-11.99），P＜0.00001］。见图 5。

图4 术后TRF水平比较的Meta分析

图5 术后肛门恢复排气时间比较的Meta分析

2.3.5 住院时 间 共纳入 9 个研究[6-8，11-13，15，17，19]。随机效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者住院时间更短，且两组差异有统计学意义［MD=-3.82，95%CI（-5.12，-2.51），P＜0.000 01］。见图 6。

图6 术后住院时间比较的Meta分析

2.3.6 肺部感染发生率的比较 共纳入 7 个研究[6，7，11，13，16，17，19]。固定效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者肺部感染发生率更低，且两组差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.17，0.49），P＜0.000 01］。见图 7。

图7 术后肺部感染发生率比较的Meta分析

2.3.7 吻合口瘘发生率的比较 共纳入 5 个研究[6，10，12，16，19]。固定效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者吻合口瘘发生率更低，两组不具有统计学差异［OR=0.37，95%CI（0.13，1.06），P=0.06］。见图 8。

图8 术后吻合口瘘发生率比较的Meta分析

2.3.8 术后消化道症状发生率比较 共纳入5个研究[6-8，10，12，16]。固定效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者术后消化道症状发生率更低，两组不具有统计学差异［OR=0.85，95%CI（0.39，1.86），P=0.69］。见图 9。

图9 术后消化道症状发生率比较的Meta分析

2.3.9 术后切口感染发生率比较 共纳入 4个研究[7，13，17，19]。固定效应模型Meta分析结果显示：与PN组相比，MN组食管癌患者术后切口感染发生率更低，且两组差异有统计学意义［OR=0.35，95%CI（0.15，0.82），P=0.02］。见图 10。

图10 术后切口感染发生率比较的Meta分析

2.3.10 发表偏倚性评价 通过Funnel plot分析发表偏倚对Meta分析结果的影响，以肺部感染发生率为例，结果表明纳入的研究基本平均分布于漏斗图的两侧，提示在本研究中估计，发表偏倚对研究结果的影响较小。见图11。

图11 肺部感染发生率漏斗分析图

2.3.11 敏感性分析 采用模型交换的方法对9个评价项目重新进行Meta分析，结果无明显变化，提示敏感性低，结果稳定可靠。

3 讨 论

PN和EN（Enteral nutrition，肠内营养）是营养支持治疗的常用方式。PN广泛应用于临床实践中，可有效改善机体的营养状况，但是PN不太符合生理状态，会导致肠道黏膜破坏、通透性增加、肠道菌群移位，甚至引起肠源性败血症。EN具有符合生理状态、能维持肠道需求和功能的完整性等优点，临床运用趋于广泛。手术后EEN（early enteral nutrition，早期肠内营养），是指在术后24 h内即给予患者肠内营养支持[20-22]，EEN不仅为患者提供一定的热量和底物，维持肠黏膜结构和功能的完整，而且可有效预防和减少术后并发症的发生[23，24]；但在EEN的实施过程中，患者出现胃残余量增多、腹胀、腹泻、呕吐等喂养不耐受的现象[25]。Mentec H等[26]的研究显示，不耐受的发生率约为46%。EEN不耐受不仅会降低患者的舒适度，延长患者能量达标时间，而且改用或仅依赖PN进行营养支持会增加患者感染的风险。此时联合使用PN，即从EEN+PN=MN，再过渡至全肠内营养，强调早期阶段EN与PN联合应用，逐渐过渡到全量EN后停止PN。通过PN提供不足部分的能量及蛋白质已得到临床认可，达到机体目标需要量，有利于人体组织的正常代谢和维护器官功能[27]。

从本次Meta分析结果显示，与PN组相比较，MN组能提高患者术后血清白蛋白、血清前白蛋白和转铁蛋白的水平。一方面因为MN组中的肠内营养可以使营养物质直接到达小肠，并经小肠直接吸收，刺激小肠黏膜细胞生长，维持其结构和功能的完整性[28]；此外，肠内营养能增加门静脉的血流量，为肝脏合成蛋白提供更丰富的原料，促进肝脏合成白蛋白以及前白蛋白等，这与肠外营养相比更符合营养吸收的生理方式[29]。另一方面，通过PN提供不足部分的能量及蛋白质，达到机体目标需要量，有利于人体组织的正常代谢和维护器官功能[27]。

在胃肠道功能方面，与PN组相比较，MN组能缩短患者术后肛门恢复排气时间及住院时间。在MN组中早期肠内营养能缩短患者的肠道功能恢复时间，肠内营养支持可使患者的肠道运动功能、肠道血流量和肝脏血流灌注增加，有效合成蛋白质和短链脂肪酸，使患者的肝功能得到改善，且肠内营养支持的静脉输液量少，可使患者的心理压力和经济负担减轻。

在术后并发症方面，与PN组相比较，MN组能降低肺部感染的发生率和切口感染的发生率，这主要是混合营养支持可有效改善患者的营养状况，促进胃肠功能恢复，从而促进机体恢复，减少肺部感染和切口感染并发症；此外MN组输液量较PN组明显较少，也是减少肺水肿、并发肺部感染的因素[30]。关于吻合口瘘，它的发生与吻合方式、吻合位置、局部血运、局部张力、全身状况等多种因素有关。本研究也提示，MN组较PN组能降低吻合口瘘的发生，但不具有统计学差异。关于消化道症状发生率，MN组食管癌患者术后消化道症状发生率更低，两组不具有统计学差异。

综上所述，本Meta分析属于观察性研究，在设计、资料收集、统计分析过程中必然存在着偏倚，如发表偏倚和语言偏倚等。因此，由于Meta分析方法的局限性可能对综合分析结果可靠性有一定影响。本文当前证据显示，与PN组相比较，MN组能提高患者术后营养状况、缩短肛门排气时间、术后住院时间，降低术后肺部感染发生率、术后切口感染发生率，但术后吻合口瘘的发生率、术后消化道症状发生率，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。受纳入文献研究质量所限，上述结论尚需进一步开展大样本、高质量的RCT进行验证。