黄芪补肝汤联合恩替卡韦治疗肝气虚型慢性乙型肝炎临床观察

张东东 蒋明芹

我国是HBV高流行区，慢性HBV感染控制不佳可进展为肝硬化及原发性肝癌(HCC)，是严重危害人民健康的顽疾，临床统计表明在全球范围内，每年因HBV所致死亡的人数约为50万[1]。西医对此病的治疗以抗病毒为主，但是，抗病毒药物只是抑制了病毒的复制，对改善患者的临床症状、肝纤维化还存有一定的缺陷，部分患者整体疗效仍欠佳，中药在保肝、抗纤维化方面有公认的疗效，为探求高效的治疗方法，笔者于2018年1月—10月采用采用黄芪补肝汤联合恩替卡韦治疗肝气虚型慢乙肝患者94例，取得满意效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月—10月在我科门诊或住院治疗期间确诊为肝气虚型慢性乙型肝炎的患者94例。将94例患者按1∶1 随机分为治疗组和对照组。治疗组47例，男24例，女23例;年龄(48.46±5.35)岁。对照组47例，男22例，女25例；年龄(48.62±5.57)岁；2组患者年龄、性别、病程、病情等一般资料比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 肝气虚证诊断标准参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语》[2]和《中药新药临床研究指导原则》[3]有关标准制定。主症：胁肋满闷，腹胀纳差；周身乏力，四肢倦怠，精神不振。次症：喜悲恐，梦多易醒，情志不畅，善太息，视力减退，头晕目眩，舌淡白苔薄白，脉细弱或弦细弱。凡主症必备，兼有次症2项或2项以上，结合舌脉即可诊断。

1.2.2 慢性乙型肝炎诊断标准参照2015年由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学会分会制定的《中国慢性乙型肝炎防治指南》[4]，HBsAg 阳性超过 6 个月，或有乙型肝炎、HBsAg 阳性史，现 HBsAg 和(或)HBV-DNA 仍为阳性者，且肝功异常者。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准1)年龄≥18周岁，男女均可；2)慢性乙型肝炎诊断明确，中医辨证为肝气虚证者；3)所选患者均属于轻、中度慢性乙型肝炎且为活动期；4)患者签署知情同意书并能遵从医嘱接受相应治疗24周。

1.3.2 排除标准1)不符合纳入标准未按规定治疗的患者；2)无法判断疗效或资料不完整等影响疗效判断者；3)妊娠期及哺乳期妇女；4)合并有其他肝脏疾病及心、肺、肾或其他脏器严重疾病者；5)过敏体质，或对多种药物过敏者；6)依从性差者。

1.4 治疗方法对照组给予恩替卡韦分散片(润众，正大天晴药业集团，批准文号：国药准字H20100019)0.5 mg，口服，每天1次治疗；治疗组在给予恩替卡韦分散片基础上，加用黄芪补肝汤治疗(黄芪60 g，人参30 g，山萸肉30 g，川芎15 g，细辛15 g，大枣12枚，柴胡10 g)，水煎服，日1剂，分早晚2次分服。所有患者疗程均为24周。

1.5 疗效观察

1.5.1 观察指标1)检测2组患者治疗前后肝功能及乙肝病毒量复制水平的变化；2)中医证候积分及疗效评定：参照《中药新药临床研究指导原则》。中医证候分级量化标准，其中无症状者记0分，轻、中、重级分别记 1、2、3 分；舌苔、脉象异常记3分，正常则记0分。见表1。计算按尼莫地平法：疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：症状、体征均无明显改善或加重，证候积分减少<30%。

表1 中医证候分级量化标准

1.5.2 疗效标准显效：治疗后中医证候积分减少≥70%；肝功能复常，HBV-DNA病毒阴转；有效：治疗后中医证候积分减少≥30%；肝功能及HBV-DNA病毒检测正常或者下降幅度>50%；无效：未达到上述标准者。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较治疗组总有效率93.6%，对照组总有效率74.5%，2组疗效比较有显著差异，P<0.05，治疗组明显优于对照组。见表2。

表2 2组患者总疗效比较 (例，%)

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.2 2组患者症状、体征变化比较2组患者治疗后诸症均有改善，治疗组与对照组相比，P<0.05，具有明显差异。见表3。

2.3 2组患者肝功能变化比较2组患者治疗后肝功能指标(ALT、AST、TBiL)均有改善，治疗组与对照组相比，P<0.01，具有显著性差异。见表4。

2.4 2组患者HBV-DNA病毒阴转变化治疗组24周HBV-DNA阴转率100%，对照组阴转率97.87%。治疗组与对照组相比，P>0.05，无显著性差异。见表5。

2.5 不良反应发生情况2组患者在治疗过程中均未出现明显的不良反应。

2.6 疗效通过以上临床观察可以证实黄芪补肝汤联合恩替卡韦能有效改善肝气虚型慢性乙型肝炎患者的生活质量；降低ALT、AST、TBiL的浓度，对肝气虚型慢性乙型肝炎患者的肝功能有较好的保护作用；未发现明显的毒、副作用。

表3 2组患者治疗前后中医证候积分比较 (例，

注：与治疗前比较，1)P<0.05；与对照组比较，2)P<0.05

表4 2组患者治疗前后肝功能水平的比较 (例，

注：与治疗前比较,1)P<0.05；与对照组比较,2)P<0.05

表5 2组患者HBV-DNA病毒阴转变化 (例，%)

注：与对照组比较,1)P>0.05

3 讨论

慢性乙型病毒性肝炎多归为中医学“肝著、胁痛、黄疸”等范畴，临床上大多数医者都受到朱丹溪提出的“阳常有余，阴常不足”观点的影响，将其病机归结为“肝常有余”“肝无补法”等，或认为肝脏即使有虚证，也认为是只有肝血虚。但殊不知，人体任一脏腑，都包含阴阳气血不足的情况，包括肝脏。《黄帝内经》中早已有肝气虚的论述，如《素问·上古天真论》曰：“七八，肝气衰，筋不能动。”又如《灵枢·本神》曰：“肝藏血，血舍魂，肝气虚则恐，实则怒。”[7]张锡纯在其医案中明确记载肝气虚证，并应用于临床。刘渡舟先生在《肝病证治概要》中提出“任何一脏，都有阴阳气血不足的病证，肝脏也不能例外。”[8]马钰山老中医在治疗慢性肝病患者亦重视补肝气，并运用此法治愈多例慢乙肝患者[9]。可见肝气虚证自古即有，散见于历代中医典籍中，肝气虚证亦是中医理论体系中的一部分，不可忽视。肝体阴而用阳，体为阴，为物质基础，用为阳，是机能体现，肝脏的生理机能体现是通过气化功能实现的。肝脏以血为本，以气为用。气血同属人体基本物质，气属阳，主动；血属阴，主静。阴阳互根互用，气血亦互相依赖。因此，肝脏亦存在有肝气、肝阳虚[10]。

黄芪补肝汤为我院肝病中心赵学印教授所创，方中黄芪性温而升，入五脏，大补肝气为君，张锡纯提出“补肝气非黄芪不能”，谓黄芪能补肝气，常用于肝气虚的患者，提出“黄芪性温，味微甘，能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷。”张氏认为“凡遇肝气虚弱不能条达，用一切补肝之药皆不效，重用黄芪为主，而少佐以理气之品，服之覆杯即见效验，彼谓肝虚无补法者，原非见道之言也。”[11]人参补元气以助黄芪补肝气，山萸肉为补肝体要药，以助君补肝气；黄芪温升，山萸肉酸收，一升一降，相反相成；大枣味甘补脾，培土荣木，使土气旺而木气充，与人参、山萸肉同为臣药。川芎为血中气药，行血气以助黄芪补气，通血络以防气血之壅滞，细辛辛温，温能助黄芪补肝气，辛散能防黄芪之呆滞，为古人补肝常用药，与川芎共为佐药，柴胡一则助黄芪以升肝气，一则引诸药入肝经，为使药。诸药合用，补益肝气，治疗肝气虚证[12，13]。

现代医学认为，慢性乙型肝炎是乙肝病毒引起的，其发病机制尚未完全阐明。大量研究表明，乙肝病毒不会直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，固有免疫在乙肝病毒感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答，慢性乙肝病毒感染者的非特异性免疫应答受到损伤，乙肝病毒特异性免疫应答在其清除中起主要作用，主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非细胞裂解机制抑制肝细胞内HBV基因的表达和复制[4]。慢性感染中乙肝病毒诱导的抑制性T细胞，如调节性T细胞(Treg)、髓系来源的抑制细胞(MDSC)和抑制因子，如PD-1、CTLA-4、IL-10、TGF-β、吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)等，使HBV特异性T细胞易凋亡，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，最终导致HBV持续复制[6]。

目前，慢性乙型肝炎的主要治疗方法是使用核苷(酸)类药物和干扰素进行抗病毒治疗，国内外指南均明确提出抗病毒是治疗的关键，并一致推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦及聚乙二醇干扰素为一线抗病毒药物。临床研究结果显示长期服用恩替卡韦治疗不仅疗效优于服用拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定的患者，而且非常安全，与其他药物相比，没有增加肝脏或其他部位肿瘤发生的风险[5]。聚乙二醇干扰素因注射储存不变，不良作用较大，部分患者难以接受，富马酸替诺福韦二吡呋酯对肾脏、离子有一定的影响，因此本次研究选用恩替卡韦分散片作为抗病毒的药物，疗效满意。

总之，应用黄芪补肝汤联合恩替卡韦治疗肝气虚型慢性乙型肝炎总疗效、中医证候效疗、证候积分、肝功能水平均优于对照组，治疗过程中未发现不良反应，能更为有效的控制乙肝，减轻患者临床症状，减轻患者痛苦。值得临床推广应用，我们将进一步继续探讨其作用机理。