夏橘化瘀胶囊对急性冠脉综合征PCI术后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影响

自从经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervention， PCI)出现以后，冠心病病人的死亡率及生活质量发生了明显的改善。PCI术后的病人常规服用阿司匹林及氯吡格雷进行双联抗血小板治疗，但仍有22%～34%的病人出现氯吡格雷抵抗[1-7]。这部分病人中换用替格瑞洛治疗后可能会出现呼吸困难等情况导致不能耐受而停药。因此如何改善氯吡格雷抵抗导致的高血小板反应性成为改善这部分病人预后的重点。本研究探讨夏橘化瘀胶囊对PCI术后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年7月—2015年7月于我院心内科住院并择期行PCI手术的急性冠脉综合征病人，术后查血栓弹力图，对氯吡格雷低反应或无反应的病人，换用替格瑞洛[1-3]，且替格瑞洛不能耐受者，纳入本研究。纳入标准：参照《内科学》[8]冠状动脉粥样硬化性心脏病命名及诊断标准：①年龄43～73岁；②有急性冠脉综合征客观证据(如心电图、动态心电图、心肌酶学改变等)、行PCI术后的病人；③术后7 d常规查血栓弹力图，二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率≥70%，换用替格瑞洛后病人出现呼吸困难等情况导致不耐受而停用。排除标准：①PCI术后有严重的并发症病人；②未得到控制的高血压病、存在肝肾功能衰竭、心功能Ⅳ级、患有其他系统严重疾病(如恶性肿瘤、既往颅内出血或出血性脑卒中等)，对夏橘化瘀胶囊不耐受的病人；③未按照规定按时服用药物，无法判断疗效或资料不全等能够影响疗效或安全判断的病人。

入选病人共60例，随机分为两组，每组30例。对照组：男19例，女11例；年龄43～72岁(62.28±2.84)岁；心肌梗死13例，不稳定型心绞痛17例。观察组：男20例，女10例；年龄45～73岁(63.59±4.28)岁；心肌梗死11例，不稳定型心绞痛19例。两组在性别、年龄、病程、所行介入手术的类型及合并疾病等方面经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 对照组于PCI术前给予阿司匹林0.3 g顿服、硫酸氯吡格雷600 mg顿服，PCI术后阿司匹林0.1 g 每日1次；硫酸氯吡格雷(波立维)75 mg 每日1次。根据病人的血压、血糖等情况给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、胰岛素及β1受体阻滞剂等。观察组在对照组的基础上加用夏橘化瘀胶囊3粒，每日3次，药物组方：太子参20 g，云苓10 g，半夏12 g，枳实10 g，石菖蒲10 g，橘红10 g，郁金10 g，炙复花12 g，降香10 g，丹参30 g，当归10 g，麦冬10 g，五味子10 g，远志10 g，酸枣仁50 g。

1.3 观察指标

1.3.1 标本收集及检测方法 PCI术前和术后1年，经由肘静脉采血2 mL进行检测。①采用由美国Stratedigm公司生产的SE520EXi型流式细胞仪进行检测血小板膜糖蛋白CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平；②采用免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及血清白介素-6(IL-6)水平。

1.3.2 两组心血管事件发生率和再狭窄发生率 术后随访1年，记录两组术后1年内心血管事件发生率；术后1年复查冠状动脉造影术，血管管腔的狭窄程度>50%为再狭窄，统计两组再狭窄发生率。

2 结 果

2.1 两组手术前后血小板活化指标比较 两组病人PCI术前CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术后1年CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平较术前均显著下降(P<0.05)，观察组CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa水平均显著低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人PCI术前后血小板活化指标比较(±s) %

与本组术前比较，1)P<0.05；与对照组术后比较，2)P<0.05

2.2 两组病人手术前后炎性因子指标的比较 两组病人PCI术前CRP、TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术后1年CRP、TNF-α、IL-6水平较术前均显著下降(P<0.05)，并且观察组CRP、TNF-α、IL-6水平均显著低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组PCI术前后炎性因子水平比较(±s) mg/L

与本组术前比较，1)P<0.05；与对照组术后比较，2)P<0.05

2.3 两组术后1年内心血管事件发生率及术后1年冠状动脉再狭窄率的比较 观察组术后1年内心血管事件发生率及术后1年冠状动脉再狭窄率均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组术后1年心血管事件发生率和再狭窄率比较

与对照组比较，1)P<0.05

3 讨 论

氯吡格雷是抑制ADP受体的一种抗血小板聚集的药物，口服后产生的代谢产物不可逆的、选择性的结合血小板膜表面的ADP受体，从而抑制血小板的聚集，降低血小板活化指标[9]。接受氯吡格雷治疗后，血小板对氯吡格雷缺乏反应或反应降低，称之为氯吡格雷抵抗现象[1]，国内外文献报道其发生率为22%～34%[1-7]。目前在所有评价血小板反应性方法中，尤以血栓弹力图效果较佳[10]。但是在发生氯吡格雷抵抗现象的病人中，有一部分病人在换用替格瑞洛后出现不耐受的情况，主要是发生严重的、不能耐受的呼吸困难，导致病人不得不停用。

本研究观察夏橘化瘀胶囊对PCI术后氯吡格雷抵抗且替格瑞洛不耐受病人的影响，结果表明：观察组PCI术后血小板活化指标较对照组显著下降，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组PCI术后炎性因子水平较对照组显著下降，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组PCI术后1年内心血管事件发生率及术后1年冠脉再狭窄率较对照组显著下降，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

本研究表明夏橘化瘀胶囊能够改善PCI术后氯吡格雷抵抗，其机制如下：夏橘化瘀胶囊方中含有丹参、当归两味中药，研究表明，丹参中含有的丹酚酸B不仅仅是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，还是一种PDE抑制剂，能够增加血小板细胞内的cAMP含量，它能够阻断ADP与P2Y12受体的结合，发挥抗血小板聚集的作用[11]；当归中含有的有效成分阿魏酸钠能够显著抑制血小板黏附、聚集以及血管活性物质的释放[12-13]，也可以延长氯吡格雷的出血时间，增强氯吡格雷的抑制血小板聚集和血栓形成的效果[14]。

本研究发现，夏橘化瘀胶囊方中太子参含有的太子参粗多糖能够改善左侧冠状动脉结扎复制的急性心肌梗死模型大鼠的心功能指标[15]；麦冬中含有的麦冬总皂苷除了能够提高心肌细胞的活力，还具有明显的抗血管平滑肌细胞增殖的作用[16]。酸枣仁中含有的酸枣仁总皂甙可能抑制血管平滑肌细胞过度增殖，故其能够对动脉粥样硬化的形成及发展产生抑制作用[17]。

夏橘化瘀胶囊能够使血小板活化指标及炎性因子降低，能够使心血管事件发生率降低，能够使再狭窄率的发生率降低，改善氯吡格雷抵抗导致的血小板高反应性。