低分子肝素对反复自然流产子宫动脉血流和凝血-纤溶指标的影响及疗效观察

张新乐，赵白信，王雪锋，张继

（1. 郑州市第七人民医院药学部，河南 郑州 450016；2. 郑州市第七人民医院功能科，河南 郑州 450016；3. 郑州市第七人民医院妇产科，河南 郑州 450016）

反复自然流产又称复发性流产，指在与同一性伴侣妊娠后，反复连续出现（连续次数不低于3次）妊娠早期自然流产（排除外在因素影响的情况）[1]，目前该病具体病因和发病机制尚未明确，现有医学研究普遍认为反复自然流产发病机制复杂，可能涉及生理解剖、免疫功能、染色体表达、内分泌等众多因素[2-4]。近年来随着研究不断增多，有研究证实高凝状态或血栓前状态不仅能导致自然流产，且可能引发先兆子痫等严重并发症[4]。周梦波等[5]认为凝血-纤溶功能异常能引发胎盘动脉栓塞，导致胎盘内血栓大量形成、纤维蛋白大量沉积，从而引发反复自然流产。由此可见，在反复流产治疗中，解除高凝状态、改善凝血-纤溶功能有重要意义。中华医学会妇产科学分会产科学组在2016年出版的《复发性流产诊治的专家共识》[1]中推荐低分子肝素、小剂量阿司匹林作为血栓前状态孕妇早期治疗药物，但目前关于反复自然流产使用低分子肝素治疗安全性和有效性的临床研究仍不多见。本研究通过观察总结我院使用低分子肝素治疗反复自然流产的效果，旨在初步揭示低分子肝素对反复自然流产患者妊娠结局、子宫血供、凝血-纤溶功能的影响，现报告如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2017年2月我院收治的反复自然流产患者130例为研究对象，入选标准：①符合《复发性流产诊治的专家共识》[1]中复发性流产诊治标准，确诊为复发性流产；②发生连续自然流产次数不低于3次；③妊娠后检测结果显示抗心磷脂抗体阳性或抗β2糖蛋白1抗体＞20 U/mL或纤溶异常或多项结果同时异常；④孕妇既往无吸烟、酗酒、吸毒史；根据《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》[6]符合低分子肝素应用适应症，无治疗禁忌。排除标准：①存在生殖系统器质性病变者；②存在免疫功能缺陷者；③患血液系统病、精神疾病、心脑血管疾病等原发疾病者；④无法配合治疗或中途退出者。根据用药情况不同将患者分为两组，各65例。对照组年龄21～37岁，平均年龄（30.12±4.84）岁；既往流产次数3～7次，平均流产次数（3.97±0.61）次；流产时孕周6～19周，平均孕周（14.81±3.42）周。观察组年龄22～39岁，平均年龄（31.06±5.15）岁；既往流产次数4～8次，平均流产次数（4.58±0.49）次；流产时孕周6～20周，平均孕周（16.63±3.73）周。本研究经医院伦理委员会批准，孕妇及配偶在知情基础上自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组治疗方案如下：①黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33020828，规格：1 mL：20 mg）：每次20 mg，静脉注射，隔日1次；②阿司匹林肠溶片（神威药业集团有限公司，国药准字：H3023716，规格：25 mg*100片）：25 mg，bid，po，持续治疗1个月为1疗程，至抗心磷脂抗体（-）或高凝状态解除后停药。观察组在对照组基础上加用依诺肝素钠注射液[赛诺菲（北京）制药有限公司，国药准字：J20150060，规格：0.6 mL∶6000 IU] ：6 000 IU，qd，皮下注射，持续治疗1个月为1疗程，抗心磷脂抗体（-）或高凝状态解除则可停药。所有入选患者在确认妊娠后，孕早期均口服叶酸（每日400 μg）以预防胚胎神经缺陷，治疗期间不再接受其他药物。

1.3 观察指标

1.3.1 子宫动脉血流在治疗前、连续治疗2个月后分别给予超声检查以测定子宫动脉血流情况，检测仪器为彩色多普勒超声诊断仪[型号Qplio XG，东芝医疗系统（中国）有限公司] ，探头探测频率设置为6.0 MHz，测定时间为黄体中期（即排卵后7 d左右），测定指标包括动脉血流阻力指数（resistance index，缩写RI）、动脉血流搏动指数（palsatility index，缩写PI）和收缩期峰值流速与舒张末期流速比值（systolic/diastolic，缩写S/D），测定双侧子宫动脉上述参数，均测量三次，取平均值为PI、RI、S/D最终结果。

1.3.2 凝血-纤溶功能在治疗前、连续治疗2个月后分别抽取两组患者外周静脉血，留取全血浆，测定凝血-纤溶功能变化，测定指标有凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）和纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）-1水平。

1.3.3 妊娠结局确诊后所有患者均接受不少于12个月的随访，观察记录妊娠结局，统计足月产、早产、流产情况，计算1年内妊娠活产率。

活产率=（足月产+早产）/总数×100%。

1.3.4 不良反应准确记录用药治疗期间两组患者出现的药物不良反应和严重程度，对局部出血、血小板减少、皮肤瘀斑、胃肠道反应等不良反应进行统计并比较。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗前后子宫动脉血流参数比较

两组治疗后PI、RI、S/D较治疗前均下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后子宫动脉血流参数比较

2.2 两组治疗前后凝血-纤溶功能指标比较

两组治疗后PT、TT、D-D、PAI-1较治疗前均显著降低，且观察组D-D、PAI-1低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组PT、TT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组妊娠结局比较

观察组孕妇足月产率、活产率高于对照组，流产率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后凝血-纤溶功能指标比较

表3 两组妊娠结局比较

2.4 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。两组均未出现严重不良反应。

表4 两组不良反应比较

3 讨论

妊娠期为女性一生中极为特殊的生理时期，也是妇产科疾病高发阶段之一，在此期间，激素分泌水平明显波动，而且血液黏稠度、血流动力学参数均有显著改变，而妊娠期疾病多与上述改变有关。反复自然流产是妊娠期间常见的一类疾病，发病原因众多、发病机制复杂，目前尚无特效治疗方法。反复自然流产对女性健康危害极大，不仅影响生殖功能、内分泌平衡，还危害女性心理健康，改善反复自然流产疗效、提升妊娠成功率一直是临床主要研究方向。

近年来相继有研究证实，妊娠期高凝状态、血栓前状态、凝血-纤溶功能均是反复自然流产重要病因之一，妊娠期血液处于高凝状态，导致子宫胎盘血流状态异常，易诱发局部微血栓形成，严重者甚至发生胎盘梗死，使胎盘血供下降，引发胚胎缺血、缺氧而死亡，最终流产[7-8]。对于高凝状态或血栓前状态孕妇而言，在妊娠期正确使用抗凝剂可有效防止自然流产的发生。低分子肝素为目前公认的高效、高安全性糖类抗凝药物之一，在自然流产治疗中的作用价值越来越受到认可[9-11]，但鉴于目前临床研究中仍以小样本研究为主，关于其对子宫血流、凝血-纤溶功能影响的研究较少。为进一步证实低分子肝素治疗反复自然流产的有效性和安全性，本研究将低分子肝素对反复流产患者子宫动脉血流和凝血-纤溶功能影响作为研究方向，以凝血纤溶指标、子宫血流、妊娠结局作为观察指标，结果发现，观察组治疗后PI、RI、S/D、D-D、PAI-1显著低于对照组，PT、TT与对照组相仿，所选取指标中，D-D是纤维蛋白单体水解产生的特异性降解产物，D-D高低能反映纤维蛋白的溶解功能，PAI-1作为组织纤溶酶原激活物，是组织纤溶酶原激活-抑制平衡的关键酶之一，能直接反应纤溶状态；PT、TT是临床最常用凝血功能测定指标；PI、RI、S/D是子宫血流测定重要指标。由此可见，使用低分子肝素更有利于减轻子宫动脉血流阻力，改善子宫动脉供血，虽然对凝血功能改善效果并不突出，但能明显改善纤溶状态，缓解血液高凝状态、降低血栓形成风险。低分子肝素为一类分子量低、活性高的抗凝物质，对凝血酶及相关因子影响不大，但低分子肝素有高选择抗凝血性，在抗血栓的同时能有效防治出血，同时能阻断纤维蛋白形成，高效改善纤溶功能及血循环。

本研究发现，观察组活产率、足月产率显著高于对照组，不良反应发生率显著低于对照组，说明低分子肝素能改善反复自然流产妊娠结局，具有较高安全性，该结果与相关研究一致[12-13]，考虑与低分子肝素改善子宫供血供氧水平有关。反复自然流产者血流为高凝状态，血流速度慢，子宫动脉内多有纤维蛋白沉积，动脉血灌注量低，胚胎组织获得血氧供应多不足，流产风险较高，而低分子肝素能改善子宫血流、阻断纤维蛋白形成，使胎盘组织获得足够血液供应，从而提高活产率，治疗安全性更为理想。

综上所述，低分子肝素能改善反复自然流产患者子宫动脉血流和凝血-纤溶功能，提升活产率，是治疗反复自然流产安全性高、疗效好的治疗药物之一，值得临床推广。