恩替卡韦合水飞蓟宾治疗慢性乙型肝炎合并脂肪肝疗效观察

姜国生

（山东省宁津县人民医院 宁津 253400）

慢性乙型肝炎是因感染乙型肝炎病毒所致，随着病毒的持续复制会导致慢性持续性干细胞损伤，细胞外基质发生可逆性沉积，从而进展为肝纤维化甚至肝硬化。脂肪肝则是因多种因素导致的肝脏脂肪储积和细胞质变，正常肝脏含脂量为2%～4%，而脂肪肝患者肝组织1/3以上的细胞会出现脂变。研究认为[1]，代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、饮酒、肥胖综合征均可诱发脂肪肝，且乙型肝炎病毒感染也与脂肪肝有密切联系。慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者肝硬化和癌变风险极高，若未及时采取有效治疗还可能引发心脑血管病症，危及患者生命。因此，寻求一种有效的药物遏制病情进展是目前临床研究的重点。基于以上背景，本研究探讨替卡韦联合水飞蓟宾治疗慢性乙型肝炎合并脂肪肝的临床疗效，以期提高临床用药的合理性和有效性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年4月～2018年6月收治的慢性乙型肝炎合并脂肪肝128例患者，以EXCEL随机函数法分为参照组和联合组各64例。参照组男41例，女23例；年龄34～75岁，平均年龄（49.25±2.65）岁。联合组男42例，女22例；年龄35～74岁，平均年龄（49.38±2.32）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义，P＞0.05，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[2]和《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[3]中慢性乙型肝炎和脂肪肝诊断标准，发病时存在乏力、腹胀、纳差、肝区疼痛症状，血清乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）均为阳性，乙型肝炎e抗体（HBeAb）阴性，丙氨酸基转移酶（ALT）或谷氨酸转肽酶（GGT）超出正常上限值2倍，肝脏B超检查确诊为脂肪肝改变，总胆固醇（TC）或甘油三酯（TG）均超出正常值；签署知情同意书。（2）排除标准：近1个月内有脂肪肝药物或抗肝炎病毒药物治疗史；因自身免疫、药物、酒精、新陈代谢导致的肝病；有吸毒史或过量饮酒史；合并高血压、心脏病；依从性差。

1.3 治疗方法 两组患者均采取降酶、保肝等常规治疗。在此基础上，参照组给予恩替卡韦（国药准字H20100065）治疗，0.5 mg/次，1 次 /d，口服。联合组采取恩替卡韦联合水飞蓟宾（国药准字H20040299）治疗，恩替卡韦用量用法同参照组，水飞蓟宾70 mg/次，3次/d，口服。两组均持续治疗6个月。

1.4 观察指标 （1）观察两组临床疗效。痊愈：患者乏力、腹胀、纳差、肝区疼痛等症状完全消失，天冬氨酸转氨酶（AST）、ALT恢复正常，肝脏超声检查肝实质回声正常；显效：上述症状消失，AST、ALT下降幅度超过基线水平50%，超声显示肝实质回声正常；有效：上述症状有3项消失，1项偶发，AST、ALT下降幅度为基线水平20%～50%，超声显示肝实质回声正常；无效：上述症状均未改善甚至加重，AST、ALT水平和肝脏超声均无变化。总有效=痊愈+显效+有效。（2）观察两组治疗前后肝功能指标变化，包括 AST、ALT、HBV-DNA。（3）观察两组治疗前后血脂水平变化，包括TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。（4）观察两组治疗前后肝纤维化指标变化，包括血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸酶（HA）。

1.5 统计学处理 数据处理采用SPSS20.0统计学软件，计量资料以（±s）表示，行t检验，计数资料用比率表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合组总有效率显著高于参照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，两组肝功能指标比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组AST、ALT、HBV-DNA水平均较治疗前降低，联合组AST、ALT水平明显低于参照组（P＜0.05），而HBV-DNA水平组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较（）

表2 两组治疗前后肝功能指标比较（）

images/BZ_10_237_736_2245_828.png参照组联合组64 64 tP 217.22±63.78 218.25±61.46 0.093 0.926 53.11±7.89 38.02±8.08 10.690 0.000 209.33±51.67 208.94±52.06 0.043 0.966 64.54±8.49 32.18±9.82 19.943 0.000 6.27±0.33 6.29±0.21 0.409 0.683 4.28±0.72 3.34±0.56 8.244 0.000

2.3 两组治疗前后血脂水平比较 治疗前，两组血脂水平比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前升高，且联合组TC、TG、LDL-C水平均低于参照组，HDL-C水平高于参照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血脂水平比较（mmol/L，

表3 两组治疗前后血脂水平比较（mmol/L，

images/BZ_10_237_1280_2245_1370.png参照组联合组64 64 tP 6.09±1.21 6.12±1.10 0.147 0.884 4.17±0.33 3.81±0.59 4.260 0.000 3.64±0.82 3.69±0.71 0.369 0.713 2.52±0.48 1.91±0.69 5.806 0.000 4.57±0.83 4.60±0.64 0.229 0.819 2.86±0.45 2.31±0.69 5.341 0.000 0.91±0.41 0.93±0.37 0.290 0.773 1.08±0.72 1.55±0.65 3.876 0.000

2.4 两组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，两组肝纤维化指标比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组肝纤维化指标均较治疗前降低，且联合组均低于参照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后肝纤维化指标比较（ng/mls）

表4 两组治疗前后肝纤维化指标比较（ng/mls）

images/BZ_10_237_1756_2245_1847.png参照组联合组64 64 tP 155.32±68.68 155.41±65.69 0.008 0.994 126.33±14.67 102.19±16.81 8.656 0.000 93.52±9.48 94.13±9.07 0.372 0.711 74.63±8.37 71.02±9.08 2.339 0.021 257.12±62.98 254.97±65.03 0.190 0.850 132.25±19.75 121.3±18.89 3.205 0.002 241.22±58.78 241.31±56.69 0.009 0.993 162.47±18.52 149.22±20.68 3.818 0.000

3 讨论

近年来，在人们饮食习惯改变、生活方式不规律、运动量减少、工作压力过大等因素的影响下，脂肪肝发病率逐年增多。HBV感染后，病毒在体内的复制会对肝细胞造成持续性慢性损伤，导致肝纤维化，加大了并发脂肪肝的风险。若两者重叠发病则会对肝脏代谢功能造成严重影响，加重肝损害，甚至诱发肝硬化和肝癌[4]。为了减少慢性乙型肝炎合并脂肪肝对肝脏的损伤，采取有效的药物治疗是目前临床研究的重点内容。

恩替卡韦为临床常用的抗HBV药物，属于鸟嘌呤核苷类似物，可抑制HBV体内复制，用药后能被机体磷酸化为三磷酸盐，在与HBV多聚酶底物—三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争机制下可对HBV多聚酶活性产生抑制，从而将体内HBV-DNA控制在低水平状态，降低病毒载量。此外，张天[5]认为恩替卡韦还可促进IFN-γ的合成分泌，起到清除HBV、干扰病毒核衣壳装配、降解病毒RNA的作用，因此能有效保护肝细胞，降低AST、ALT水平，减轻肝脏炎症。但单用恩替卡韦对肝纤维化、脂质化的抑制效果欠佳，因此临床推荐采取联合疗法。水飞蓟宾是从乳蓟中提取的纯天然高效护肝药物，多用于各种肝脏病症的辅助治疗，其抗氧化作用极强，可对肝脏脂肪代谢起到调节作用，从而降低游离脂肪酸、甘油三酯、总胆固醇在肝脏中的积存，其有效成分黄酮类化合物可提高HDL-C，降低LDL-C，且对肝细胞活性氧自由基有清除作用，能避免HBV导致的脂质过氧化反应，激发谷胱甘肽活性，从而保护肝细胞膜稳固，抑制肝纤维化[6]。此外，水飞蓟宾还可改变细胞膜磷脂构成，提高肝细胞解毒活性。

本研究结果显示，联合组治疗总有效率显著高于参照组（P＜0.05）；治疗前，两组肝功能、血脂及肝纤维化各指标比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组肝功能、血脂及肝纤维化各指标均较治疗前改善，且联合组改善程度大于参照组（P＜0.05）。说明恩替卡韦联合水飞蓟宾可起到协同作用，恩替卡韦抗HBV效果明显，水飞蓟宾能修复肝细胞膜，缓解脂肪肝症状，遏制纤维化进展，两者药效相互补充，可有效改善慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者肝功能和临床症状，并可稳定血脂水平，遏制肝纤维化进展，值得临床应用。