背俞指针疗法对GERD模型大鼠ICC超微结构影响的理论探讨❋

谢 胜，李建锋，刘园园，刘礼剑，黄晓燕，陈广文，谭金晶，李 娟，陈家坤，梁梦月

(1.广西中医药大学第一附属医院，南宁 530000；2.广西中医药大学研究生学院，南宁 530000)

胃食管反流病(GERD)是指胃、十二指肠内容物返流入食管而引起不适症状并以烧心、反流、胸骨后疼痛等症状为主症的疾病[1]。临床上运用药穴指针疗法治疗GERD患者的总有效率为97.5%，能有效改善食管下括约肌平均压力，减少酸反流，减轻食管炎症程度，从而改善反酸、反胃及烧心等症状[2]。背俞指针疗法可激发膀胱经经气，改善任督二脉经气交会，进而调节脾胃升降之枢，起到“穴位-经络-脏腑功能改善”的治疗效应[3]，即“以俞调枢”。Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)是以网状结构分布在胃肠道神经末梢与平滑肌细胞之间的中间细胞，并在消化道发挥重要胃肠动力作用[4]。在动物实验研究中发现，背俞指针疗法可以改善GERD模型大鼠ICC细胞的超微结构，进而改善胃肠动力，而达到治疗胃食管反流病的作用。本文通过探讨GERD模型大鼠ICC细胞超微结构变化与背俞指针疗法之间的相关性，以阐释GERD经络-细胞相关病机之本质，为该疗法在胃食管反流病的应用提供理论依据。

1 ICC 结构功能异常与GERD发病密切相关

胃肠道ICC 分布在消化道神经末梢与平滑肌之间，以网状结构存在于消化道，并具有独立功能的特殊间质细胞[4]。在消化道内，根据 ICC不同位置及功能通常分为[5]，一是位于黏膜下层的黏膜下ICC-SM，二是位于小肠两层环行肌之间的深肌丛ICC-DMP，三是位于环行肌层和纵行肌层内的肌内 ICC-IM，四是位于环行肌层和纵行肌层之间的肌间 ICC-MY，五是位于浆膜层的浆膜下 ICC-SS。可见，ICC是神经细胞与平滑肌细胞之间连接的桥梁，构架起二者间的通道枢纽，可称为“位置之枢”。ICC 的功能作用主要表现为，ICC 是胃肠平滑肌的起搏细胞，推动慢波的传播[6]；ICC作为神经输出与平滑肌之间的中介，可以调节由肠神经系统传至平滑肌的信号传递[7]；ICC 作为一种非神经牵拉感受器，决定着平滑肌收缩节律及调控胃肠运动发生的时间、地点、频率和方向[8-9]。此外，还参与某些胃肠激素对胃肠运动的调节[10]。ICC上的受体与肠神经系统(ENS)释放的神经递质和肽类物质结合激发去极化，从而引起平滑肌的运动。因此ICC是信号传导和运动起搏调控之关键，为胃肠运动的“功能之枢”。

细胞突起是胞体延伸出来的细长部分，ICC突起形成的网络作为传导胃肠平滑肌基本电节律(BER)的中介[11]。故ICC细胞突起的数目、长度和分支，决定了消化道自主节律性运动功能，是神经递质传递以及神经调节功能的主要生理基础。其突起是接受信号和传递动力的重要“桥梁”，起到承上启下的作用，形态类似于枢轴，亦可称为“结构之枢”。ICC作为胃肠道运动的起搏器和调节者，在胃肠疾病的发生发展过程中具有其他细胞所不能代替的独特作用[4]。ICC数量、结构与功能的变化势必会影响胃食管的运动功能，故Shafik 等[12-13]提出，ICC可能参与 GERD 的发病过程，在 GERD 病人胃食管连接处 ICC 缺乏或减少可能是造成 GERD 的病因。

图1 消化道神经-ICC-平滑肌细胞分布示意图

2 脾胃枢机失衡与 GERD发病密切相关

《素问·太阴阳明论篇》言：“脾不主时何也？岐伯曰：脾者土也，治中央，常以四时长四脏，各十八日寄治，不得独主于时也”，说明脾胃寄于四季之末，不独主时令，而是“土王四季”。故春生、夏长、秋收、冬藏四季代序的正常运行皆取决于脾土枢机斡旋。若脾土枢机静息不利，则气机升降出入失常，则“无以生长壮老已”“则无以生长化收藏”，而百病由生。《脾胃论·天地阴阳生杀之理在升降沉浮之间论》言：“盖胃为水谷之海，饮食入胃，而精气先输脾归肺，上行春夏之令，以滋养周身，乃清气为天者也；升已而下输膀胱，行秋冬之令，为传化糟粕，转味而出，乃浊阴为地者也”[14]，即明确指出脾胃气机升降在运化中的作用，将水谷精气运送灌溉四脏，同时也将糟粕排出，推动脏腑精气上下左右交通，充分体现了脾胃气机升降之枢纽作用。经络相属上，足阳明胃经从头走足，胃之经气自上而下；足太阴脾经从足走胸腹，脾之经气自下而上，二者经气上下相交、一升一降，共同维系着中枢气机的正常运行。《素问·玉机真藏论篇》言：“脾为孤脏，中央土以灌四傍。”《素问·经脉别论篇》言：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。”《素问·五脏别论篇》中：“夫胃……故泻而不藏，此受五脏浊气，名曰传化之府，此不能久留，输泻者也”，阐明了脾主升、布散精微润养四旁，则诸脏腑、官窍得以润养；胃主降，糟粕得以正常代谢排出。脾主升胃主降，二者功能有机结合，故脾升胃降、枢机调和是以清阳上升、浊阴下降、气血津液敷布周身，具有调和四时五脏之功[15]。反之，脾胃枢机升降失衡，则脾不升、胃不降，清浊相干，胃气上逆发为哕、呕、嗳气、反酸、撑胀或飧泄等[15]，进而发为胃食管反流病。

3 任督二脉经气升降交会失衡与 GERD发病密切相关

经络运行气血津液、联络脏腑形体官窍、沟通上下内外，以保人体五脏六腑、四肢百骸、五官九窍、皮肉筋骨等组织器官的正常生理功能，并维持相对的平衡与统一。任脉于承浆穴与足阳明胃经、督脉交会，诸阴经(足太阴脾经属阴)通过阴维会合于任脉；上脘穴为任脉与足阳明胃经交会穴，下脘为任脉与足太阴脾经交会穴。足阳明胃经与督脉交于大椎，与任脉交会于承浆、上脘、中脘；足太阴脾与任脉交会于下脘、关元、中极。可知，任督二脉与足太阳膀胱经、足阳明胃经、足太阴脾经均有联系。督脉为阳脉之海，统督一身之阳气；任脉为阴脉之海，统领一身之阴；任脉与督脉共同构成阴阳循环体系，为人体之乾坤。任督经脉相通，经气汇合流通畅利，对于五脏六腑、十二经脉气机升降出入都有着重要的影响。故任降督升，任督二脉的经气运行调和、升降有常、环周有序，是脾胃枢机的内在动力[16]。反之，任督二脉经气升降交会失衡，则脾胃经气运行失常，脾胃升降枢机失衡，最终导致胃食管反流病的发生。

4 从“以俞调枢”致“以枢调枢”

4.1 以俞调枢

足太阳膀胱经居脊背，位于脊柱两侧，膀胱经气可通诸阳之会，达阳脉之海；且五脏六腑之气输注于其上俞穴，故刺激膀胱经上的肺、肝、胆、脾、胃等背俞穴，既可直接调和脾胃枢机或通过改善各脏腑枢机以调和脾胃升降枢机；又直接能有助于任督二脉经气的交会或通过各脏腑枢机以助任督二脉经气的交会，进一步改善脾胃的升降枢机。故通过一定干预措施(如指针)刺激足太阳膀胱经上之背俞穴，通过皮部-孙络-经脉系统，调节足太阳膀胱经经气，进而调和任督二脉经气交会作用，达到“穴位-经络-脏腑功能改善”效应，从而恢复脾胃升降枢机，最终达到治疗胃食管反流病的作用。以足膀胱经之背俞穴调脾胃枢机，即“以俞调枢”。

4.2 以枢调枢

在动物实验中，采用贲门钢圈固定法造模及背俞指针疗法和西药干预[17]，并根据造模和干预与否分为空白组(未处理、未干预)、模型组(造模，未干预)、指针组(造模，背俞指针干预)和西药组(造模，西药干预)。结果观察发现，空白组ICC胞体形态呈纺锤型或圆形，细胞核大，线粒体多，内质网发达；且细胞突起细长而多，常呈放射状，突起与平滑肌细胞及神经末梢之间的缝隙连接丰富，形成广泛的网络联系，与王伟等[17]描述基本一致。模型组ICC细胞数目明显减少，细胞体积变小，线粒体肿胀改变甚至溶解，内质网扩张，ICC细胞突起减少、变短，与平滑肌细胞及神经末梢之间的连接结构存在破坏，嵌合松散或不能连接成网，致缝隙连接显著减少。贲门钢圈固定造模法致使脾胃枢机失衡，以诱导ICC超微结构产生不良改变，使其在胃肠道中的数量、分布和功能上异常，导致其与平滑肌细胞、神经与平滑肌之间慢波电位、神经兴奋传递、神经反射与平滑肌收缩的节律失调，即脾胃枢机失衡造成了ICC“枢”机的不利。ICC作为胃肠运动的起搏器和调节者的中介，其“枢”功能显著下降，导致胃肠道神经系统对肌细胞的调节减弱，从而引起胃肠道运动及吸收功能障碍，最终导致GERD的发生。

指针组ICC数量较模型组增多，较正常对照组相近，形态结构基本正常，线粒体丰富，内质网发达，细胞表面突起数量增多、长度延长，甚至部分突起长于正常组，并与平滑肌细胞及神经末梢间连接紧密，结构清晰。西药组ICC细胞呈锤形、梭形或星形，形态结构基本正常，胞体突起多而长，与平滑肌之间的连接较模型组多，与指针组改变较为相近。通过指针疗法干预后，与模型组比较大鼠胃内残留率显著降低，小肠推进比率升高[18]，胃肠动力功能得到改善，即脾胃枢机恢复正常。且大鼠ICC数量增加及超微结构均趋向于有利改变，突起数量明显增多、长度明显延长，“结构之枢”得到加强，进而恢复其“功能之枢”和“位置之枢”的作用。即背俞指针疗法通过“以俞调枢”，改善脾胃枢机，脾胃枢机调和进而改善ICC超微结构，以致ICC“枢机”恢复正常，即“以枢调枢”，从而恢复胃肠动力；同时ICC“枢”的超微结构改善，“枢机”功能正常，亦可“以枢调枢”改善脾胃枢机，二者相辅相成，最终起到治疗胃食管反流病的作用。

5 探讨

ICC作为胃肠道平滑肌慢波惟一的起搏者和调节者，壁内神经信息向平滑肌传送的中介，并对有关信号起整合作用，以调控胃平滑肌收缩的频率、传播的方向和速度[19]。其中突起是接受从其他神经元传入信息的入口，以接受刺激并将兴奋传入胞体。突触表达显著减少，分布异常或者缺失，则提示ICC与胃肠神经及平滑肌细胞间形成网络状连接异常，胃肠神经释放神经递质和肽类物质无法正常与ICC受体结合，不能激发ICC去极化，从而导致平滑肌运动功能障碍。因此，ICC数量与表达是否正常对控制胃肠道平滑肌的收缩和蠕动，介导胃肠道神经信号的传递等方面发挥着重要“枢纽”作用。

“枢”字由“木”与“区”组成，其中“木”即木门门轴，“区”为确保门轴运转的凹槽；“机”为发射弓弩的扣板，即孔颖达所言：“枢谓户枢，机谓弩牙”[20]。门户“开”与“阖”运动及方向必须依赖于枢轴承启制衡作用的发挥，即王弼言：“枢机，制动之主。[20]”于人体而言，枢机则是顺接、透转人体阴阳的关键，是人体气机升降出入之门户[21]。《素问·六微旨大论篇》言：“是以升降出入，无器不有”“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危”，即强调“气”是构成器的最小单位，人亦是器的一种[22]。而“气”之枢机升降出入正常，则可化生万物，反之枢机不利则万物息灭。《素问·阴阳离合篇》曰：“阴阳者，数之可十，推之可百，数之可千，推之可万，万之大不可胜数，然其要一也。”阴阳可化生万物而数之不尽，即如人体由无数的细胞、细胞器、分子、细胞通路及分子通路组成。然而这无数的细胞、细胞器、分子、细胞通路及分子通路，归根结底受到“枢机”的调控，即“其要一也”。“一”即是“道”，“道”即或可等同于枢机，是阳阴之通道，气机升降出入枢纽。通过背俞指针疗法激发并改善任督二脉经气交会，“以俞调枢”恢复脾胃枢机，脾胃枢机恢复继而“以枢调枢”，以改善ICC“枢”的超微结构，维持ICC“枢机”的完整性，发挥起搏和调节功能进而促进胃肠动力。这可能是通过激发背俞穴位局部皮肤肌肉的传入神经传入，在脊髓和脊髓上中枢迷走神经复合体、下丘脑经过整合，由交感和副交感神经传出，通过胃肠壁内神经丛作用于胃肠ICC相关，故仍需进一步的深入研究。