多线规范化治疗延长HER-2阳性晚期胃癌1例

王辉 王畅 王轶卓 吴海涛 梁婷婷 谢林颖 姚程

作者单位：吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科（长春市130021）

患者男性，53岁，因进食轻度哽咽感1个月，黑便1次，2015年4月2日于吉林大学第一医院就诊。体检：轻度贫血貌。ECOG评分：1分。PG-SGA评分：2分，无明显营养不良。实验室检查：RBC 3.82×1012/L，HGB 103 g/L，便隐血（+）。CEA 911.10 ng/mL，CA199 67.64 U/mL。全腹CT平扫（图1）：胃贲门及小弯侧胃壁增厚，胃周、肝门区、腹主动脉旁见数个结节影，肝内多发低密度影，考虑转移瘤（患者因个人原因拒绝行增强CT）。肺CT平扫：左肺下叶结节。PET-CT示（图2）：胃癌，累及食管末端；胃小弯侧、肝门区多发淋巴结转移癌；肝脏多发转移癌；左肺下叶转移癌。胃镜检测：食管、贲门、胃体溃疡性病变。病理示：（贲门）腺癌（中分化）。Lauren分型：肠型。免疫组织化学示：HER-2（+++）。诊断：胃中分化腺癌Ⅳ期（cT4bN3bM1）［1］、肝多发转移、肺转移、腹腔多发淋巴结转移。

图1 一线治疗后影像学评估疗效

图2 初治时PET-CT

根据本院多学科会诊意见：患者明确诊断为HER-2过表达伴多发转移的不可根治性切除晚期胃腺癌，以控制疾病进展、延长生存为治疗目标。体能状态良好，故应给予以全身化疗联合抗HER-2靶向治疗为主的综合治疗。

一线治疗（2015年4月至2016年4月）：按照RECIST 1.1评价标准［2］，测量基线靶病灶（表1）：肝靶病灶①为4.2 cm，②为3.8 cm，胃小弯侧淋巴结为2.7 cm。肺转移灶为非靶病灶。治疗方案：顺铂+卡培他滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/安慰剂，顺铂75～100 mg/m²（d1，qd，ivd），卡培他滨1 000 mg/m²（d1～14，bid，p.o.），曲妥珠单抗首次剂量为8 mg/kg，之后6 mg/kg（d1，qd，ivd），帕妥珠单抗/安慰剂840mg（d1，qd，ivd），21 d为1个疗程。

表1 一线治疗靶病灶直径变化情况 （cm）

疗效评价：3个疗程后，进食后哽咽感消失，无黑便，靶病灶较基线缩小48.5%；达部分缓解（partial response，PR）；CEA由911.10 ng/mL降至210.65 ng/mL。10个疗程后，靶病灶继续缩小，较基线缩小61.7%，非靶病灶无进展，持续PR；CEA继续下降至8.01ng/mL。生存质量较好，ECOG为1分。

一线维持治疗：10 个疗程诱导强化治疗后进入维持治疗，方案为帕妥珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+氟尿嘧啶。4 个疗程维持治疗后靶病灶缩小至最小值（图1E～H），较基线缩小67.3%，后病情稳定，共维持7个疗程。

一线治疗无进展生存期（progression-free survival，PFS）达12.6 个月，生存质量优。2016年4月22日复查为疾病进展（progressive disease，PD），腹部增强CT 示肝靶病灶增大34%，并出现新发病灶；非靶病灶无进展；CEA升至158.63 ng/mL。

二线治疗（2016年5月至2016年7月）：患者体能状态良好，更换二线化疗方案（多西他赛+替吉奥），多西他赛75 mg/m²（d1，qd，ivd），替吉奥40 mg/m2（d1～14，bid，p.o.）。3个疗程后复查为PD，肝脏出现新发病灶，且部分转移灶体积增大。

三线治疗（2016年7月至2016年10月）：予以阿帕替尼850 mg（qd，p.o.）。3 个疗程后复查疾病仍进展，肝转移灶增大，并出现新发病灶，CEA继续升至346.16 ng/mL，CA199升至428.58 U/mL。

四线治疗（2016年12月至2017年6月）：患者ECOG评分为1分，UGT1A1野生型。给予伊立替康单药化疗。按RECIST 1.1评价标准［2］测量靶病灶（表2）：肝靶病灶①为5.9 cm，②为3.0 cm。用药：伊立替康80 mg/m2（d1，d8，qd，ivd，14 d为1个疗程）。3个疗程后复查，靶病灶缩小10.1%，肿瘤标记物有所下降，评价为疾病稳定（stable disease，SD）。继续治疗5个疗程，病情稳定，无明显不良反应，生存质量较好。PFS达6个月。于2017年6月2日复查，疾病再次进展，靶病灶增大20.5%。

五线治疗（2017年7月至2017年10月）：患者ECOG评分为1 分。用药：重组人源化抗PD-1 单克隆抗体3 mg/kg（d1、d15，qd，ivd，28 d为1个疗程）。根据irRECIST评价标准［3］，1.5个及2.5 个疗程后评估疾病明显进展：肝转移灶体积明显增大、数量增多，双肺转移灶体积增大、数目增多，后进入最佳支持治疗，于2018年1月末因疾病进展死亡。

经过积极、规范的多线治疗，患者总生存期（overall survival，OS）达34个月，总PFS达18.6个月，全部治疗流程及肿瘤标记物变化见图3，4。

表2 四线治疗靶病灶直径变化情况 （cm）

图3 全部治疗过程肿瘤标记物变化

▶图4 诊治流程

小结胃癌早期症状不典型，多数患者在确诊时已处于晚期阶段，胃癌因具有高度异质性，通常疗效不佳［4］。晚期胃癌治疗中，中国临床肿瘤学会（CSCO）与美国国立综合癌症网（NCCN）等指南推荐的标准治疗仅有一、二线治疗，标准治疗有限。随着治疗方案的不断优化，晚期胃癌患者的OS有所延长，有研究报道其OS可达16个月左右［5］。本组1例HER-2阳性晚期胃腺癌患者，其转移广泛、肿瘤负荷大，但经过多线规范化治疗，最终OS 达34 个月，较上述报道的OS 延长2 倍以上，使其获得较长生存及较好的生存质量。因此，积极给予规范化多线多种药物治疗较超过二线治疗后仅支持对症治疗更能给患者带来生存获益。

分子靶向治疗联合化疗可使转移性胃癌患者OS进一步延长。HER-2阳性的胃癌患者是一类特殊人群，其是胃癌患者预后不良的独立预后因素［6］，但其应用抗HER-2 靶向治疗后OS 明显延长。ToGA 研究显示HER-2 阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合化疗组的OS明显高于单纯化疗组［5］。各大指南对于HER-2 阳性的晚期胃癌患者一线治疗推荐曲妥珠单抗联合化疗。因此，对于每例晚期胃癌（甚至每例胃癌患者），均应强调进行HER-2状态规范化检测，尽可能筛选出过表达患者，并在其治疗过程中尽可能应用抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗以延长生存。本例患者在一线治疗中应用曲妥株单抗联合化疗，3 个疗程复查获得PR，达到早期肿瘤退缩，且肿瘤缓解深度明显，这对患者整体生存期延长起到关键性作用。

分析整体治疗过程，除一线治疗明显延缓疾病进展、延长生存外，患者获益的还有四线伊立替康单药治疗。抗肿瘤药物治疗线数越多，可能有效的几率越低，因此多数患者经过两线治疗失败后甚至一线治疗失败后就进入姑息支持治疗。临床实践认为，在患者身体状态允许的条件下，尽可能接受多药物多线治疗会进一步延长生存期。本例患者身体状态良好且积极参与治疗，接受后线治疗的机会增多，尽管已是四线治疗，仍有生存获益，并提高了患者的生存质量。综上所述，对于身体状态好、治疗意愿强烈的患者，不应轻易放弃治疗，应尽可能为其提供治疗机会以延长生存。

在临床上，肿瘤患者需要的是最合理和最有效的治疗方案，这就需要依靠临床研究不断地探索，而治疗方案的不断改进使治疗疗效不断提高，最终使肿瘤患者受益。在CSCO指南中，转移性胃癌二线推荐治疗包括临床试验。NCCN指南认为任何肿瘤患者均可在临床试验中得到最佳处理，因此鼓励肿瘤患者参加临床试验。