儿童后颅窝髓母细胞瘤组织病理分型与预后的相关性分析

李 涛 周 兴 海莉丽 吴晓东 齐 林△

1)郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院，河南 郑州 450000 2)郑州市第一人民医院，河南 郑州 450000

髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)是儿童颅内最常见的一种神经系统恶性肿瘤[1-2]，约占儿童颅内肿瘤的18%，占儿童后颅窝肿瘤的29%[3]，根据2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准[4]将MB分为5个组织病理亚型：经典型(CMB)、促纤维增生/结节型(DNMB)、广泛结节型(MBEN)、大细胞型(LCMB)、间变型(AMB)。目前有文献报道不同病理分型的MB和预后密切相关[5-6]。本文回顾性分析2000-01—2010-01郑州儿童医院收治的111例儿童后颅窝髓母细胞瘤患者的病理学分型和治疗预后，探讨其相关性。

1 资料与方法

1．1病例资料选择2000-01—2010-01郑州儿童医院收治的111例儿童后颅窝髓母细胞瘤患者。入选标准：(1)年龄1～16岁；(2)有完整的病史资料，围手术期影像学检查(包括CT、MRI等)，手术记录，病理结果；(3)符合2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准中的MB分类标准；(4)术后得到随访，明确患者的生存状况。符合条件入选患者共111例，男72例，女39例，男女比1.84∶1；年龄1～16(9.2±3.6)岁，其中1～4岁27例(24.3%)，5～10岁64例(57.7%)，11～16岁20例(18.0%)；术前均未出现转移；显微手术全切除90例，次全切除15例，部分切除6例；术后化疗53例，放疗12例，放疗联合化疗14例。

1．2实验方法所有标本肉眼观察体积大小、硬度色泽、是否有出血、坏死、囊变等。经10%甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋切片，HE染色，光学显微镜下检查，按照2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准分组，免疫组化采用SP法，网状纤维染色采用网状纤维银染色法。

2 结果

2．1病理结果肉眼观察肿瘤呈灰白色或灰黄色，质地软或软韧不均，中央可见出血、坏死、囊变，极少见有点状钙化。根据组织病理学分型镜下表现：(1)经典型髓母细胞瘤80例(72.0%)，由形态一致的致密圆形或卵圆形小细胞构成，呈典型或不典型菊团排列，核深染，分裂多，胞浆少(图1A)；(2)促纤维增生/结节型20例(18.0%)，典型表现为圆形或卵圆形结节样苍白岛结构，并由致密的网状纤维围绕(图1B)；(3)广泛结节型5例(4.5%)，表现为已分化神经细胞结节，形状不规则，被未分化的细胞间质分开，形似大理石图案，肿瘤细胞排列成线状(图1C)；(4)大细胞型2例(1.8%)，细胞核大而圆，呈空泡状，核仁明显，细胞质呈嗜酸性，可见大量凋亡细胞(图1D)；(5)间变型4例(3.6%)，核仁体积增大明显，细胞之间相互包裹，高度核分裂性，可见凋亡小体(图1E)。

2．2免疫组化及特殊染色结果突触素SYN和神经元特异性烯醇化酶(NSE)广泛或散在表达阳性94例(84.7%)；神经元特异核蛋白抗原(NeuN)表达阳性58例(52.2%)；少突胶质细胞转录因子(Olig-2)表达阳性74例(66.6%)；β-catenin表达阳性62例(55.8%)；胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达阳性66例(59.4%)，其中经典型48例，促纤维增生/结节型8例，广泛结节型6例，间变/大细胞型4例；CD99局部区域阳性10例(9.0%)，其中经典型4例，促纤维增生/结节型1例，广泛结节型1例，间变/大细胞型4例；Ki-67阳性指数10%～90%(43.2±5.3)%；网状纤维染色阳性25例，均为促纤维增生/结节型及广泛结节型。

2．3随访结果随访时间6～150(82.1±47.72)个月，截止随访时死亡52例(死亡原因均与MB有关)，目前存活59例。

2．4统计学结果见表1。手术肿瘤全切除5 a生存率(61.1%)最高，部分切除5 a生存率(0)最低；CMB所占比例(72%)最高，DNMB/MBEN 5 a存活率(72.0%)最高，LC/AMB生存时间(13.6±7.48)个月最短，5 a 存活率(0)最低。单因素生存分析结果显示，肿瘤的病理分型(P=0.003 2)及手术切除程度(P=0.000 5)是影响患者预后的重要因素。Kaplan-Meier分析结果显示(图2)，LC/AMB组预后最差，CMB组、DNMB/MBEN组、LC/AMB组之间生存期比较，差异有统计学意义(P<0.000 1)。

3 讨论

后颅窝髓母细胞瘤可发生在儿童各个年龄段[7-8]，主要起源于小脑蚓部，多向第四脑室生长，易发生播散、转移，属于高侵袭性原始神经外胚层肿瘤(PNET)的一种，在神经系统肿瘤分级中属于Ⅳ级[9-11]。

图1 A：经典型髓母细胞瘤(CMB)，由形态一致的致密圆形或卵圆形小细胞构成，呈典型或不典型菊团排列，核深染，分裂多，胞浆少；B：促纤维增生/结节型髓母细胞瘤(DNMB)，典型表现为圆形或卵圆形结节样苍白岛结构，并由致密的网状纤维围绕；C：广泛结节型髓母细胞瘤(MBEN)，表现为已分化神经细胞结节，形状不规则，被未分化的细胞间质分开，形似大理石图案，肿瘤细胞排列成线状；D：大细胞型髓母细胞瘤(LCMB)，细胞核大而圆，呈空泡状，核仁明显，细胞质呈嗜酸性，可见大量凋亡细胞；E：间变型髓母细胞瘤(AMB)，核仁体积增大明显，细胞之间相互包裹，高度核分裂性，可见凋亡小体

Figure1A：Classical medulloblastoma (CMB)，consisting of dense round or oval small cells of uniform morphology，arranged in typical or atypical chrysanthemums，with deep nuclear staining，multiple divisions，and less cytoplasm.B：Fibroproliferative/nodular medulloblastoma (DNMB)，typically characterized by a round or ovoid nodular pallid island structure surrounded by dense reticular fibers.C：Extensive nodular medulloblastoma (MBEN)，characterized by differentiated nerve cell nodules，irregular shape，separated by undifferentiated intercellular substance，resembling a marble pattern，and the tumor cells are arranged in a line.D：Large cell type medulloblastoma (LCMB)，the nucleus is large and round，vacuolated，nucleoli is obvious，cytoplasm is eosinophilic，and a large number of apoptotic cells are seen.E：anaplastic medulloblastoma (AMB)，the nucleolus volume is enlarged，the cells are intertwined，highly mitotic，and apoptotic bodies can be seen

罗世褀等[12-13]认为，手术切除仍是MB的首选治疗方式。术后给予不同剂量的放化疗亦是治疗MB重要手段之一[14]。还有学者指出，若手术残留≥1.5 cm3，被认为是预后不良的高危因素，需采取更加积极的治疗措施[15-16]。本组数据显示，手术全切90例，生存时间(90.3±45.07)个月，5 a生存率61.1%；手术次全切15例，生存时间(60.4±44.42)个月，5 a生存率26.7%；部分切除6例，生存时间(13.8±7.08)个月，5 a生存率0。手术全切患者的平均生存时间明显大于次全切和部分切除患者(P<0.000 1)，5 a生存率亦有明显差异(P=0.000 5)。随着手术技巧的提高及多模态技术的广泛应用，争取术中全切肿瘤，最大程度减轻肿瘤负荷，为患者预后打下良好的基础。手术切除肿瘤后，给予不同剂量的放化疗方案，是儿童MB综合治疗中必不可少的一部分[17-18]。相关研究[19-20]一般主张，对于<3岁的儿童术后辅助化疗，对于>3岁的儿童术后辅助放疗，对预后有改善[21]。本研究显示，术后放化疗79例，生存时间(85.00±43.81)个月，未放化疗32例，生存时间(75.00±41.35)个月，术后放化疗未能明显延长平均生存时间(P=0.780 5)和5 a生存率(P=0.803 1)，分析其原因，可能术后患者分散至各级医院进行放化疗，其放化疗方案不同，患者坚持治疗时间不同，故很难得到有意义的统计结果。

表1 111例儿童髓母细胞瘤患者单因素生存分析

注：CMB为经典型髓母细胞瘤，DNMB为促纤维增生/结节型髓母细胞瘤，MBEN为广泛结节型髓母细胞瘤，LCMB为大细胞型髓母细胞瘤，AMB为间变型髓母细胞瘤

图2 病理分型分组Kaplan-Meier曲线 Kaplan-Meier生存分析显示，不同病理亚型分组间生存率比较，预后存在明显差异Figure 2 Pathological typing group Kaplan-Meier curve Kaplan-Meier survival analysis analysis of survival rates between different pathological subgroups，the prognosis is significantly different

随着对MB的深入研究，越来越多的研究表明，组织病理学可以更加客观地反映肿瘤遗传学特点和生物学行为，是判断预后的重要指标之一[22]。NORTHCOTT等[23]认为，促纤维增生/结节型和广泛结节型髓母细胞瘤病理形态相近，间变型和大细胞型髓母细胞瘤亦有相似的病理组织学特征，故常常分别列为同一组中讨论。本组MB组织病理学统计中，CMB共80例，占72%，所占比例最高，生存时间(88.8±46.28)个月，5 a存活率51.2%；DNMB/MBEN共25例，占22.5%，生存时间(77.3±44.81)个月，5 a存活率72.0%，为所有病理亚型中最高；LC/AMB共6例，占5.5%，生存时间(13.6±7.48)个月，5 a存活率0。结果显示，本组中LC/AMB所占比例最小，平均生存时间最短，5 a生存率最低，与其他病理类型有显著差异，与近几年国内外研究[24-25]结果一致。有学者认为[26]，LC/AMB肿瘤细胞有丝分裂高度活跃，生长快，浸润能力强，易播散，是导致生存率低的原因。

近年来，随着分子生物学的不断进步[27]，根据不同MB的分子生物学特性，主要将MB分为SHH、WNT、Group 3、Group 4等分子亚型[28-29]，其中各型在临床特点、遗传生物学及组织病理学特征等方面都存在差异和相互联系[30-33]，值得进一步研究，为将来精准治疗MB提供重要的诊断依据，为个体化儿童患者提供精准化治疗方案，为预后作出精准判断。