IL-6与卒中后癫痫认知功能障碍的相关性研究

陈 云 王 丹 刘晓利 王秋婷 郭珍立

湖北省中西医结合医院神经内科，湖北 武汉 430015

脑卒中是全世界死亡及致残的主要原因，每年约670万人死于卒中，被认为是全球第二大常见死因，其中缺血性脑卒中占比超过80%[1-3]。脑卒中导致肢体活动障碍，还可引起认知功能障碍，卒中后反复癫痫发会加重认知障碍，这些都对患者、家属及社会造成沉重的负担，严重影响患者的生活质量。本研究主要分析脑卒中急性期白介素6(IL-6)对缺血性脑卒中后癫痫认知障碍的影响，便于临床及早发现并进行预防及治疗。

1 资料与方法

1．1一般资料纳入湖北省中西医结合医院神经内科2011-01-01—2016-12-31住院治疗的发病7 d内非致残性急性脑卒中，并在随访2 a期间确诊为卒中后癫痫的患者为研究对象。

1.2病例选择

1．2．1 纳入标准：①急性卒中发病7 d内；②卒中后癫痫定义为卒中7 d后的2次或2次以上的痫性发作；③年龄≥18岁；④患者或家属的口头或书面知情同意书。

1．2．2 排除标准：凡有下述标准之一者，即予排除。①改良Rankin评分>2分；②脑梗死急性期伴肺部感染；③有导致认知功能障碍或癫痫可能的潜在疾病者；④有卒中后接受介入治疗或神经外科手术史；⑤随访期内死亡或失访者；⑥合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病或肿瘤等影响IL-6水平者。

1．3方法(1)临床资料收集住院期间包括性别、年龄、文化程度、既往史、起病年龄、病程、影像学检查结果、脑电图、血常规、血生化、血清IL-6水平等资料。出院后每月进行电话随访，一旦确定痫性发作即被要求门诊随访，采集卒中至癫痫发作的时间、发作次数、发作类型等资料。所有纳入者根据有无认知功能障碍分为病例组和对照组。(2)认知障碍评估采用电话或面对面的6条目筛查表(six-item screener，SIS)[4]进行评估，卒中后2 a SIS评分≤4被认为存在卒中后癫痫相关认知功能障碍。(3) 炎性因子IL-6测定所有受试者卒中发病7 d内且癫痫发作前，于早晨抽取空腹静脉血5 mL，置于10% EDTA采血管中，轻摇混匀防止血管凝固，然后将血样转移至含抑蛋白酶肽的离心管中，轻摇混匀，4 ℃，1 600 r/min离心15 min，分离血清于-80 ℃冷冻，直至分析。采用IMMULITE(西门子医学诊断有限公司)检测血清IL-6浓度，试剂准备和检测程序参照其说明书。IL-6低限为2 pg/mL，浓度表示为pg/mL。

1．4统计学方法应用SPSS 19.0统计分析软件进行数据分析，连续型数据以均数±标准差表示，分类数据以构成比表示，前者使用独立样本t检验进行单因素分析，后者使用卡方检验进行单因素分析。所有单因素分析有显著差异的和临床意义上可能影响结局的因素均纳入Logistic多因素回归模型进行分析。筛选与卒中后癫痫认知功能障碍有关的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1临床特征总结2 a的随访过程中，69例患者被诊断为卒中后癫痫，其中4例(5.80%)失访，由于其基线资料与剩余患者差异无统计学意义被排除，最终65例患者被纳入本研究。年龄(60.65±11.74)岁，男46例(70.77%)。卒中病因学分型(TOAST)以大动脉粥样硬化型(42例)为主。卒中后癫痫的类型以部分性发作为主(39例)，全面强直阵挛发作24例，另有2例(3.08%)出现癫痫持续状态。21例在2 a随访中出现认知功能障碍，另44例SIS认知功能检测正常。伴认知功能障碍的卒中后癫痫患者与无认知功能障碍的卒中后癫痫患者相比，年龄、性别、受教育程度、脑血管病常见危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、吸烟)、出血转化等在2组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2．2IL-6与卒中后癫痫认知功能下降的相关性单因素分析发现，卒中后癫痫患者中，伴认知功能障碍的患者IL-6水平明显高于无认知功能障碍患者(9.89±2.85 vs 6.10±3.32，P=0.00)。见表1。对存在临床意义和可能影响认知功能的相关因素，包括年龄、性别、教育年限、常见脑血管病的危险因素、出血转化，纳入多因素回归模型。校正相关混杂因素后，卒中后急性期IL-6水平与卒中后癫痫认知功能障碍的发生仍具有显著相关性[OR=1.608，95%CI(1.224～2.112)，P=0.001]。见表2。

表1 2组临床特征比较

表2 卒中后癫痫认知障碍危险因素的多因素回归分析

3 讨论

认知障碍和癫痫是脑卒中后的常见疾病，在成人尤其老年人中，脑卒中是引起新发癫痫和认知障碍的最重要的因素，脑卒中患者3%～30%会发展成脑卒中后癫痫，脑卒中后癫痫约占全部癫痫患者的11%[5]。7.4%～41.3%的脑卒中后患者有认知障碍[6]。脑卒中、癫痫及认知障碍均和炎症反应相关[7]。IL-6是体内炎症反应的敏感且重要的标记物，本研究发现，IL-6升高可能是导致脑卒中后癫痫认知障碍的独立危险因素。

许多中枢神经系统疾病包括卒中、情绪障碍、癫痫、痴呆等都和炎症反应有关。神经炎症是一个复杂的过程，涉及到外周循环系统和中枢神经系统，早期心理社会压力、感染，甚至直接的脑组织损伤产生的应激源都可能是脑内小胶质细胞向促炎表型转变的主要因素[8]，随后的炎症反应会导致神经炎症反应过度，与中枢神经系统功能障碍相关的炎症介质上调，包括白介素-6、白介素-8、 白介素-10、IL-1β、肿瘤坏死因子等。其中 IL-6是一种低分子量的多效性炎症因子，约为26 kD，生物学半衰期<1 h[9]，为炎症通路的上游介质[10]，与急性免疫应答[11]和慢性炎症[12]相关，是炎症反应的重要标志物。越来越多的证据表明，炎症是缺血性脑卒中脑损伤的主要机制之一[8，13-16]。IL-6在脑缺血后数小时内表达，并显著升高，参与缺血性脑组织及其血管早期炎症损伤的诱导和进化，并参与血脑屏障的破坏，增加血脑屏障的通透性，加速循环中白细胞早期进入脑组织[17-18]，而浸润的白细胞又促进IL-6的释放，导致炎症进一步加重。然而，炎症在癫痫发作的病理生理过程中也起到至关重要的作用，在热性惊厥和一些特殊类型的癫痫综合征(Rasmussen综合征等)、颞叶癫痫等中，IL-6明显升高[19-21]，很多基础研究证实炎症因子(IL-6I、L-1β、TNF-α)在癫痫起源区域及播散区域的小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元中过表达，同样发现这些区域的细胞炎性因子受体上调，相关的细胞内信号传导通过细胞的自分泌或旁分泌系统激活，产生的炎症因子亦可导致皮层细胞兴奋性增高、细胞损伤、突触重塑，从而导致癫痫发作，目前部分炎症因子的靶点或抑制剂为新抗癫痫药的研究方向[22]，而且卒中急性期炎症因子的升高与卒中后癫痫的发生存在相关性[23]。很多研究证明，炎症和认知功能下降有关，特别是在阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VAD)中，研究表明AD患者细胞因子和急性期反应物水平升高，同样，炎症标志物水平的增加与VAD发病率的增加有关[7]。研究发现，外周循环中IL-6升高，与老年人执行能力下降、反应速度减退、记忆力下降有关[24]，影像学可发现脑容积、皮层厚度减小，磁共振可见白质高信号增多，这些可能都与导致认知功能下降[25]。一般人群显示炎症的血液标志物，如白细胞介素(IL)-6可以预测当前的认知功能和随后的认知功能下降[7]。本研究发现，血清Il-6升高和脑卒中后癫痫认知功能下降具有相关性，其机制可能是在脑卒中后癫痫患者中，卒中导致的脑组织损伤及血脑屏障的破坏，导致局部炎症及白细胞浸润，CX3CLI在神经元上过表达，引起神经元的自噬[26]，刺激区域内小胶质细胞、星形胶质细胞释放炎症因子IL-6，同时细胞炎性因子受体上调[26-28]，循环中IL-6水平增高，导致癫痫发作、神经元受损及脑容量、灰质减少，反复的癫痫发作可使上述脑损伤加重，从而导致卒中后癫痫的认知障碍。

本研究也存在一定的局限性，因资料收集的原因，脑卒中前患者认知功能评估、社会因素、药物使用情况均未采集，而且未排除卒中后感染等因素导致的IL-6水平的升高；另外，入组患者样本量较小，容易出现选择偏倚，因此需要更大样本量的研究进一步证实。

IL-6升高可能和脑卒中后癫痫认知功能下降有关，提高医患的警惕性，便于医生选择更合适的抗癫痫药物，并在认知功能下降前采取预防，早期进行认知行为或药物的治疗。