超声引导下射频消融术治疗原发性肝癌的疗效及对患者免疫功能与预后的影响

帕哈尔丁·白克热，阿不拉江·阿不都克力木，王海林，黄伍奎，依马木买买提江·阿布拉

肝癌是由肝内胆管细胞或者肝细胞发生癌变所形成的，是临床最为常见的恶性肿瘤之一[1]。近年来随着医学技术的不断进步，对肝癌的认识也不断加深，认为其发病与遗传易感性、烟酒、饮水污染、黄曲霉毒素及丙型、乙型病毒性肝炎等因素关系密切[2]。调查显示，目前肝癌已经成为继食管癌、胃癌之后的第三大消化系统恶性肿瘤，病死率和发病率均相对较高，并每年以70万左右的发病人数逐渐递增，而我国肝癌死亡人数占全球肝癌死亡人数的50%，严重危及患者的生命健康[3]。目前临床上治疗肝癌的首选方法是肝移植及肝切除，但是由于肝癌早期发病较为隐匿，肿瘤发生早期呈现转移、播散以及多中心的特点，同时伴随有不同程度的肝脏储备功能不足以及肝硬化等，增加了手术难度，患者根治性切除手术的成功率仅为30%[4]。而射频消融术由于具有廉价、安全、可靠以及微创等技术优势，逐渐被应用于肝癌的治疗，且有研究显示，射频消融术可以一定程度改善患者的免疫功能，抑制肿瘤生长[5]。本研究探讨超声引导下射频消融术治疗原发性肝癌的疗效及对患者免疫功能与预后的影响，为临床治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年6月—2017年12月新疆医科大学第三临床医学院收治的原发性肝癌患者90例作为研究对象，按照治疗方式不同分为观察组和对照组，各45例。2组患者性别、年龄、肿瘤直径以及肝癌Child-Pugh分级等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合2001年版《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》中关于原发性肝癌的诊断标准[6]，并经病理学、影像学证实为原发性肝癌；(2)临床资料完整者；(3)患者及家属同意并积极配合本次研究。排除标准：(1)合并淋巴结以及肝外脏器转移、下腔静脉癌栓以及门静脉主干癌栓者；(2)合并免疫系统、血液系统异常以及感染者；(3)因酒精性、药物性、自身免疫性肝病及脂肪肝等所致的癌变；(4)合并其他相关肝炎病毒感染者；(5)依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法 对照组给予经肝动脉栓塞化疗术治疗，首先对其肝左右动脉、肝固有动脉及肝总动脉进行造影，对肿瘤的供血动脉进行确定。之后将栓塞剂(超液态碘化油)和化疗药物(500 mg/m2的5-FU及130 mg/m2的奥沙利铂)向肿瘤的供血动脉进行输注。治疗间隔为1个月，治疗周期为3次。观察组患者给予超声引导下射频消融术治疗，对穿刺点局部直至肝包膜进行逐层麻醉，然后通过超声引导，对原发性肝癌的病灶位置进行精确定位，选择合适的进针点。之后根据肿瘤的形态、位置、直径大小等指标进行射频消融术相关参数的调整，最后设定治疗程序。在超声的精确引导下，通过重叠、交叉以及多点的消融方法，在原发性肝癌病灶处刺入射频针，对肿瘤病灶以及周围1.0 cm左右的肝组织进行杀灭摧毁。超声引导下射频消融术均治疗1次。

1.4 观察指标与方法 分别于患者治疗前、治疗周期后1个月，抽取其清晨08：00空腹静脉血5 ml，通过离心机[Ortho BioVue型，强生(上海)医疗器材有限公司]在4℃、3 000 r/min条件下，离心10 min，分离取血清，冰箱-75℃条件下保存，待测。(1)肝功能指标测定：采用全自动生化分析仪(AU5800型，美国贝克曼库尔特公司)对血清总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平进行测定。(2)血清T淋巴细胞亚群水平测定：采用流式细胞仪(CytoFLEX型，美国贝克曼库尔特公司)对血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平进行测定。(3)血清免疫球蛋白水平测定：采用全自动免疫分析仪(cobas 8000 e 801型，罗氏诊断产品有限公司)对免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平进行测定。(4)甲胎蛋白(AFP)水平测定：采用全自动化学发光免疫分析仪(美国贝克曼库尔特公司)对AFP水平进行测定。

表1 2组患者一般资料比较

1.5 疗效评价标准 (1)近期疗效：参考WHO指定的实体瘤相关疗效评定标准[7]，具体如下：经MR或CT检查结果，与治疗前相比，肿瘤完全消失者，为完全缓解(CR)；与治疗前相比，与肿瘤缩小>50%，但仍然存在者，为部分缓解(PR)；与治疗前相比，肿瘤缩小25%～50%者，为稳定(SD)；与治疗前相比，肿瘤增大≥25%者，为进展(PD)；总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)远期疗效：随访1年，根据美国国立综合癌症网络制定的标准[8]对患者远期预后进行测定，局部控制，经MR或CT检查显示，肿瘤缩小或肿块无增大并维持在6 cm；无进展生存时间，从治疗到患者出现肿瘤继发性生长的时间。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为86.67%，明显高于对照组的62.22%，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.2 2组患者治疗前后肝功能指标变化比较 与治疗前相比，2组患者治疗后的血清TBil、DBil、ALT及AST水平均明显降低(P<0.01)，且观察组患者上述指标降低较对照组更明显(P<0.01)，见表3。

2.3 2组患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群水平变化比较 与治疗前相比，2组患者治疗后血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均明显升高，CD8+均明显降低(P<0.05)，且观察组上述指标升高/降低优于对照组(P<0.05)，见表4。

2.4 2组患者治疗前后血清免疫球蛋白水平以及AFP水平变化比较 与治疗前相比，2组患者治疗后的血清IgA、IgG及IgM水平均明显升高，AFP水平明显降低(P<0.01)，且观察组患者上述指标升高/降低优于对照组(P<0.01)，见表5。

2.5 远期生存期比较 随访1年，观察组患者的局部控制率为75.56%(34/45)，明显高于对照组的45.89%(22/45)；观察组患者的无进展生存时间为(12.49±5.23)月，明显高于对照组的(8.46±4.52)月(P<0.05),见图1。

3 讨 论

原发性肝癌是临床上最为常见的恶性肿瘤，其发生发展与机体免疫功能失调关系密切，肝癌患者正常免疫功能受到破坏，免疫功能相对较为低下[9]。治疗肝癌的常用方式有化疗、放疗及手术治疗等，其虽然可以对肿瘤负荷进行有效的解除或者减轻，但是对体内的肿瘤病灶无法完全消除，临床效果欠佳[10]。随着肝癌治疗技术的不断进步，经肝动脉栓塞化疗术逐渐成为原发性肝癌治疗的非手术疗法，其可以将药物有选择性地注射在肝动脉内，而肝癌组织细胞血供又较为丰富，可以对其进行大面积杀伤，进而延缓因血管浸润诱发的肝内转移以及肿瘤恶化[11]。而超声引导下射频消融术是一种治疗肝癌的微创手术，可以在超声的引导下将电极针精确地插入肿瘤病灶部位，之后通过高射频波使肿瘤组织细胞迅速达到高温状态，致使肿瘤细胞发生死亡，另外其还在癌旁组织形成一层保护带，对正常组织损伤相对较小[12]。目前，临床上对于肝癌治疗方式具有多种选择，而超声引导下射频消融术也不是治疗肿瘤直径处于3～5 cm患者的惟一选择[13]。故进行本研究，为原发性肝癌的临床治疗提供参考。

表2 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

表3 2组患者治疗前后肝功能指标变化比较

表4 2组患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群水平变化比较

表5 2组患者治疗前后血清免疫球蛋白水平以及AFP水平变化比较

图1 2组患者生存曲线

肝功能指标TBil、DBil、ALT及AST可以对肝癌患者肝脏损伤程度进行有效地反映，其水平与肝脏功能损伤呈现一定的相关性[14]。而本研究观察组患者肝功能指标改善较对照组更为显著，表明超声引导下射频消融术对患者肝脏的损伤相对较小，对肝脏具有保护作用。机体免疫系统中重要的抗肿瘤免疫为细胞免疫，其中CD4+可以通过释放相应的细胞因子，从而对NK细胞以及巨噬细胞进行激活，起到抗肿瘤免疫效果。CD3+是成熟T淋巴细胞表面的一种膜分子，可以对外周血T淋巴细胞总数进行有效反映。CD8+可以通过细胞凋亡和细胞裂解直接杀死肿瘤细胞，CD4+/CD8+对机体免疫功能维持和细胞免疫调节起着重要的作用[15-16]。研究发现，观察组治疗后免疫功能改善更为显著，这可能是由于经超声引导下射频消融术可以对瘤荷有效地消除，解除机体免疫状态的抑制；本研究中观察组患者治疗后血清IgA、IgG以及IgM水平明显升高，提示射频消融术可以提高患者的免疫抵抗力；射频消融也是一种热疗方式，可以改变肿瘤抗原或暴露细胞表面抗原决定簇，进而使肿瘤的抗原性增强；射频消融术可以促使机体产生诸如HSP70等热休克蛋白，进而对机体细胞免疫进行有效激发[17]。本研究中经超声引导下射频消融术治疗的患者，其肿瘤局部控制率及无肿瘤进展生存时间均相对较高，这可能是由于射频消融术治疗在电极作用的前提下，还具有一定的电磁效应，可发挥光化学效应、压强效应及其他热效应，外加超声引导的精准定位，杀伤肿瘤瘤体的效果相对较强；患者在接受治疗时，可以根据反馈的影像学数据调整射频参数；对肝癌细胞周边正常组织影响较小，减少不良反应发生，对肝功能损伤较小[18-19]。

综上所述，超声引导下射频消融术治疗原发性肝癌，可增强机体免疫力，减少肝功能损伤，提高肿瘤局部控制率以及无进展生存时间，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

帕哈尔丁·白克热：撰写论文，整理资料，分析资料；依马木买买提江·阿布拉：修改总指导；阿布拉江·阿不都克力木：收集整理资料，分析数据，图片设计；黄伍奎：收集整理资料，搜集参考文献；王海林：收集资料