血液透析治疗慢性肾衰竭患者致甲状旁腺功能亢进与血清1,25(OH)2D3及血磷水平的相关性分析

董丽娜，于磊，刘国平，刘艾芹，高玉梅

慢性肾衰竭(CRF)是各种慢性肾脏病进行性进展，造成肾功能和肾单位不可逆性的丧失，引发以内分泌失调、酸碱失衡和水电解质紊乱以及毒物和代谢产物潴留为主要特征的临床综合征[1]，在各种临床常见的肾实质性疾病的基础上发病，之后缓慢并发肾功能减退，严重者出现肾衰竭，病程特点呈现不可逆性和进行性，逐渐向终末期肾病发展，严重者可演变成尿毒症，危及患者生命[2]。调查显示，CRF的发病率在全世界均呈现一定程度的升高，我国的发病率为10.2%左右，远高于欧美发达国家的6.1%[3]。另外，在慢性肾病防治方面，具有合并心血管疾病认知率低、防治率低以及知晓率低等“三低”和病死率高、合并心脑血管疾病率高以及患病率高等“三高”的特点，患病早期大都症状轻微或者无明显症状，发现时肾功能已出现明显减退[4]。目前临床上通常采用血液透析治疗，效果显著，但是易致甲状旁腺功能亢进，进而可引起患者顽固性皮肤瘙痒、组织坏死以及肌萎缩等症状，严重影响其预后生活质量[5]。研究显示，血磷水平以及1,25(OH)2D3在慢性肾衰竭患者并发甲状旁腺功能亢进过程中起着重要的作用，故本文分析经血液透析治疗慢性肾衰竭患者并发甲状旁腺功能亢进与1,25(OH)2D3以及血磷水平的相关性，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年8月—2017年8月内蒙古自治区人民医院肾内科收治慢性肾功能衰竭患者100例的临床资料，按照随机数字表法分为观察组和对照组2组，各50例。2组患者在性别、年龄、病程以及原发病等一般资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过，患者及家属同意并积极配合本次研究，签署知情同意书。

1.2 选择标准

1.2.1 诊断标准：(1)慢性肾衰竭的诊断标准：参考第九版《内科学》中关于肾衰竭的诊断标准[6]，具体如下：①患者存在继发性或者原发性肾脏病病史；②患者血清肌酐水平不低于133 μmol/L；③内生肌酐清除率不高于80 ml/min，或者肾小球滤过率不高于60 ml/min超过3个月。(2)甲状旁腺功能亢进诊断标准：参考2006年美国K/DOQI指南中关于甲状旁腺功能亢进的诊断标准[7]，具体如下：①实验室检查有尿钙增高、血清碱性磷酸酶升高、低血磷、高血钙；②骨骼X线片存在多发性畸形或骨折、囊肿样变化、骨膜下皮质吸收；③患者有反复发作的骨痛以及尿路结石。满足以上3点即可诊断。

表1 2组患者基线资料比较

1.2.2 纳入和排除标准：(1)纳入标准：①符合上述诊断标准者；②高血压、电解质紊乱、酸中毒以及感染等并发症得到一定的控制；③透析时间不低于3个月者。(2)排除标准：①合并心脏瓣膜病、风湿性心脏病、先天性心脏病以及原发性心肌病者；②严重感染以及肝功能障碍者；③认知功能以及精神功能障碍者；④过敏性体质或者妊娠哺乳期患者；⑤依从性差，中途退出者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：患者均给予常规治疗，低蛋白低磷饮食，保持每天摄入能量30～40 kcal/kg，在不增加氮质血症的基础上保证正氮平衡以及营养需求；合理使用中枢降压药、利尿剂、β受体拮抗剂以及α受体拮抗剂等，将其血压控制<80/130 mmHg，贫血采用重组人促红素注射液(环尔博)纠正，维持水电解质酸碱平衡，采用辛伐他汀片(舒降之)调节血脂。

1.3.2 观察组：患者均给予血液透析，选用贝朗Dralog透析机，百特Polyflux17L低通量的透析器，透析液为碳酸氢盐、流量500～800 ml/min，双级反渗超纯水为透析用水，超滤量为1.0～4.5 L，血流量250～300 ml/min，透析过程中低分子肝素抗凝。超滤系数为12.5 ml·h-1·mmHg-1，透析面积1.7 m2，血液透析3～4次/周，4 h/次；血液滤过+血液透析1次/月，4 h/次，透析器选用高通量的百特revaclear400，超滤系数和面积分别为54 ml·h-1·mmHg-1和1.8 m2。

1.4 观察指标与方法 (1)血清1,25(OH)2D3、成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平测定：清晨08:00抽取患者空腹静脉血5 ml，在4℃下，以离心机[Ortho BioVue，强生(上海)医疗器材有限公司)]离心得到血清及富含血小板的血浆，磷酸盐缓冲液(PBS)进行3次洗涤，调整血小板浓度为3×1012/L；采用酶联免疫吸附法测定血清1,25(OH)2D3和FGF23水平，试剂盒购自hruBiomedical lnc USA，操作方法严格按照说明书执行。(2)血清PTH水平测定：采用放射免疫发光法测定血清PTH水平。(3)血清肌酐、血尿酸、血尿素氮、血磷以及血钙水平测定：采用全自动生化分析仪(AU5800，贝克曼库尔特)测定。

2 结 果

2.1 血磷、血钙、1,25(OH)2D3水平比较 治疗后，观察组患者血清1,25(OH)2D3以及血磷水平明显低于对照组，血钙水平明显高于对照组(P<0.01)，见表2。

2.2 血清FGF23、PTH水平比较 治疗后，观察组患者的血清FGF23、PTH水平均明显低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血清FGF23、PTH水平比较

2.3 血清肌酐、尿酸、尿素氮水平比较 治疗后，观察组患者的血清肌酐、尿酸水平明显低于对照组，尿素氮水平明显高于对照组(P<0.01)，见表4。

2.4 并发甲状旁腺功能亢进症比较 慢性肾功能衰竭患者血液透析治疗后随访1年，对照组及观察组并发甲状旁腺功能亢进分别为26例(52.00%)和16例(38.00%)。治疗后，亢进亚组患者的血磷、1,25(OH)2D3、FGF23、PTH水平明显高于非亢进亚组，血钙水平明显低于非亢进亚组(P<0.05)，见表5。

表2 2组患者治疗前后血磷、血钙、1,25(OH)2D3水平比较

表4 2组患者治疗前后血清肌酐、尿酸、尿素氮水平比较

表5 亢进亚组和非亢进亚组患者血清血磷、血钙、1,25(OH)2D3、FGF23以及PTH水平比较

2.5 相关性分析 经Pearson法相关性分析，血液透析治疗慢性肾衰竭患者并发甲状旁腺功能亢进与血磷、1,25(OH)2D3、FGF23以及PTH水平均呈正相关(r/P=0.684/0.015，0.781/0.005，0.537/0.014，0.575/<0.001)，与血钙水平呈负相关(r/P=-0.654/0.035)。

3 讨 论

慢性肾衰竭患者最为常见的并发症为甲状旁腺功能亢进症，研究显示，在患者肾功能不全早期阶段时，血甲状旁腺激素呈现升高趋势，且与肾衰竭的程度呈现一定的相关性[8]。高水平的血清甲状旁腺激素不仅可以造成组织坏死、皮肤溃疡、顽固性皮肤瘙痒、肌萎缩、肌力减退以及肾性骨病，还可以引起心血管疾病、贫血、神经系统异常以及异位钙化等，对其生活质量造成严重影响[9]。而文中通过血液透析治疗的患者血清PTH、FGF、尿素氮等指标水平改善较为显著，这可能是由于血液透析可以通过模拟机体肾脏生理功能，对体内异常升高的尿素、电解质、内毒素、药物、毒物以及大分子毒物的有效清除[10]。另外由于机体对于高磷血症具有较好的代偿机制，即FGF23的合成分泌增加，而对于肾衰竭患者，其肾小球滤过率降低，血磷的过滤效率降低，致使血磷升高，引发其与FGF23之间的负反馈调节障碍，引起血清FGF23和血磷水平的不断升高[11]。

PTH和FGF23是调节机体钙磷代谢的重要因子，本研究中其与患者并发甲状旁腺功能亢进呈现正相关，这可能是由于FGF23可以通过近端肾小管的相关钠磷转运蛋白对磷酸进行外分泌[12]；通过对催化24-羟基酶和1-α羟化酶的合成进行抑制，下调和减少血液中甲状旁腺维生素D受体和1,25(OH)2D3浓度，引发一定程度的维生素D抵抗，造成甲状旁腺负反馈抑制调节下降，增加PTH的合成分泌，从而对慢性肾衰竭患者矿物质以及骨代谢紊乱具有一定的促进效果[13]。当患者出现甲状旁腺功能亢进时，PTH水平对机体FGF23水平产生一定程度的刺激效果，增加FGF的不断合成分泌[14]。对于血钙、血磷以及1,25(OH)2D3与患者并发甲状腺功能亢进的相关性，这可能是由于正常生理条件下，当血钙水平降低时，肾脏可通过反馈性作用对1,25(OH)2D3的合成分泌起促进效果，增加机体对钙磷的吸收效果，而肾功能不全时相对缺乏这种促进反应[15]。虽然低钙血症可对PTH的分泌合成产生刺激效果，但是并不能提高机体的骨质吸收作用，出现一定程度的PTH抵抗，为对低钙血症进行纠正，需要机体增加对PTH的合成分泌，进而引发甲状旁腺的肥大和增生。当血钙水平降低到一定的阈值时，会对甲状旁腺的分泌产生刺激，而肾衰竭患者的血钙阈值相对较高，促进甲状旁腺亢进的发生[16-17]。随着肾脏功能的不断恶化，高磷饮食，最终打破机体血磷平衡，刺激甲状旁腺大量合成分泌PTH，诱导甲状旁腺功能亢进的发生，又反馈调节骨组织对磷的大量释放，加重高磷血症[18]。传统研究认为，高水平的血磷首先通过对血钙的降低，从而对1-α羟化酶活性产生影响，进而降低维生素D活性，最终促进甲状旁腺增生[19]。近年研究发现，高水平的磷可以通过增加PRAD-1、e-jun等基因的表达，直接对PTH合成产生刺激，促进肾衰竭患者并发甲状旁腺功能亢进[20]。

综上所述，经血液透析治疗慢性肾衰竭患者并发甲状旁腺功能亢进与血磷、1,25(OH)2D3、FGF23以及PTH水平呈现正相关，与血钙水平呈现负相关，对其并发甲状旁腺功能亢进具有一定的预防和诊治价值。

利益冲突：无

作者贡献声明

董丽娜：撰写论文，整理资料，分析资料；于磊、刘国平：收集整理资料，分析数据，图表设计，修改总指导；刘艾芹、高玉梅：收集整理资料，参考书籍查找