前列地尔联合利拉鲁肽对T2DM患者肾功能、血管功能及血脂代谢水平的影响

王露，韩梅，白桦，孙敬茹，孙雯雯，钱雪弟

随着社会发展以及人们饮食结构的改变，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病率不断上升，可引起糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变、周围血管病变、糖尿病足等多种并发症，导致患者生存质量显著下降，严重者可危及生命[1]。T2DM发病的病理机制包括胰岛素抵抗以及胰岛β细胞的功能减退[2]，目前临床治疗以生活干预、药物治疗以及胰岛素治疗为主，多数患者的血糖能够得到有效控制，但传统治疗方案尚无法有效改善β细胞的功能，因此，患者血糖控制不平稳，常需反复住院调整用药。利拉鲁肽是一种新型胰岛素促泌剂，对于血糖的控制具有较好的疗效，同时可以有效改善胰岛细胞功能。前列地尔具有抗炎、抗氧化的作用，有研究显示，该药物在T2DM及其并发症的治疗中具有较好的临床效果[3]。因此，关于前列地尔联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病的效果值得探究。Vaspin是一种脂肪因子，参与糖脂代谢，研究表明，其与T2DM及其并发症的发生发展关系十分密切[4]。内抑素(ENS)是一种血管生长抑制因子，在糖尿病患者微血管病变中具有较为显著的变化[5]，Vaspin与ENS可以作为糖尿病病情监测的可靠指标。本研究对前列地尔联合利拉鲁肽治疗糖尿病的效果及对血清Vaspin、ENS的影响进行观察与分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年12月—2018年6月辽宁省金秋医院内分泌代谢科收治的2型糖尿病患者96例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组(n=48)和观察组(n=48)。观察组：男26例，女22例，年龄35～74(56.67±10.97)岁；BMI(28.85±1.33)kg/m2；糖尿病病程2～24(11.61±4.20)年；糖化血红蛋白(HbA1C)8%～10.1%[(9.45±1.39)%]；基础疾病：冠心病19例，高血压24例。对照组：男28例，女20例，年龄33～70(57.29±10.07)岁；BMI(29.19±1.23)kg/m2；糖尿病病程3～23(11.08±2.13)年，HbA1C8.1%～10.2%[(9.16±1.20)%]；基础疾病：冠心病16例，高血压25例。2组患者性别、年龄、BMI、病程等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者/家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①病情符合“中国2型糖尿病防治指南(2017年版)”中T2DM诊断标准[6]；②通过饮食控制后，血糖仍不达标。(2)排除标准：①合并有严重的心、肾、肺、脑等重要脏器的功能不全；②存在糖尿病急性并发症；③对本研究涉及的相关药物过敏；④近3个月内应用肾毒性药物。

1.3 治疗方法 2组患者均予以饮食指导、适当锻炼，并分别于每天早餐前1 h使用利拉鲁肽(诺和诺德)0.6 mg皮下注射，1周后加量至1.2 mg，持续治疗8周。观察组再加用前列地尔注射液(北京泰德制药有限公司)10 μg+ 0.9%氯化钠溶液20 ml静脉注射，1次/d，连续治疗8周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血糖、血脂及肾功能测定：所有患者在治疗前及治疗8周后，禁食12 h空腹采集肘静脉血5 ml，离心获得血清置于-80℃保存待测。(1)血糖：采用瑞士罗氏Cobas C702全自动生化分析仪检测患者空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 h PG)，采用美国SIEMENS ADVIA Centaur XP 全自动化学发光免疫分析仪检测空腹C肽及餐后2 h C肽，以日本ADAMS Alc全自动血红蛋白分析仪检测HbA1c。(2)血脂：采用瑞士罗氏Cobas C702全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。(3)肾功能：采用瑞士罗氏Cobas C702全自动生化分析仪检测血尿素氮(BUN)和血肌酐(SCr)，另留取24 h 尿液，采用ELISA 法检测尿总蛋白。

1.4.2 血清Vaspin及ENS测定：使用ELISA法检测血清Vaspin及ENS浓度水平，试剂盒分别购自广州金边生物科技有限公司及上海雅吉生物科技有限公司。

1.4.3 双下肢血管功能检查：治疗前后，使用飞利浦EPIQ7型彩色超声评估患者双下肢血管功能：血管内膜中层厚度(IMT)、收缩期血管峰值血流速度(PSV)、狭窄近端直径(C)、狭窄处直径(A)，根据ECST法计算直径狭窄率[(C-A)/C]×100%[7]。

1.4.4 不良反应监测：统计治疗过程中患者低血糖、消化道反应、肝肾功能异常等不良反应的发生率。

2 结 果

2.1 2组患者血糖、血脂及肾功能比较 治疗后，2组患者FPG、2 h PG、HbA1C、TC、TG、BUN、SCr及24 h尿蛋白较治疗前均有所下降，且观察组下降程度均大于对照组(P<0.01)；2组患者空腹C肽、餐后2 h C肽较治疗前均有所升高，且观察组高于对照组(P<0.01)，见表1。

2.2 2组患者血清Vaspin及ENS水平比较 治疗后，2组患者血清Vaspin及ENS均较治疗前升高，且观察组均高于对照组(P<0.01)，见表2。

2.3 2组患者血管功能比较 治疗后，2组患者IMT、PSV、狭窄率均低于治疗前，观察组各指标变化幅度大于对照组(P均<0.01)，见表3。

2.4 不良反应 治疗过程中，观察组患者静脉滴注出现局部疼痛2例，通过调整给药后疼痛基本消失，2组患者均未出现低血糖及消化道反应等不良反应。

3 讨 论

T2DM是临床最常见的一种慢性疾病，其主要的发病机制包括胰岛素抵抗及胰岛细胞功能异常，引起以血糖升高为首要表现，进一步导致一系列并发症的临床综合征[8-10]。随着生活习惯的改变，T2DM发病率逐年升高，调查显示我国发病率高达10.4%[11-12]，T2DM的治疗成为研究的热点。T2DM传统的药物治疗包括双胍类、胰岛素增敏剂及胰岛素促泌剂，但传统药物往往伴随着一系列的不良反应，因此如何提高降糖效果、降低不良反应成为目前T2DM研究的主要方向。

近来有研究发现，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物可作为新型降糖药物治疗T2DM[13]，利拉鲁肽是其中最具有代表性的药物，目前临床用于已使用二甲双胍等药物降糖而血糖仍不达标的患者，该药物可通过激活GLP-1受体，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低胰高血糖素的分泌，同时促进胰岛β细胞增殖并抑制胰岛β细胞的凋亡，改善胰岛β细胞的功能。前列地尔是一类前列腺素，具有广泛的生物学效应，具有扩张血管、抗血小板聚集、保护细胞等多种作用[14]。本研究结果显示，2组患者治疗后FPG、2 h PG、TC、TG、HbA1C水平均较治疗前下降，C肽水平均较治疗前升高，且观察组患者各项指标改善情况明显优于对照组。提示前列地尔联合利拉鲁肽治疗T2DM能够更加有效地改善血糖、血脂的代谢以及胰岛β细胞的功能。究其原因，利拉鲁肽通过激活GLP-1受体，提高胰岛β细胞的增殖修复能力，改善胰岛β细胞的功能，通过增强胰岛β细胞对血糖的敏感性，以血糖依赖的形式促进胰岛素的分泌，此外还作用于胰岛α细胞，减少胰高血糖素的分泌，从而达到控制血糖的作用[15]，还能增加饱腹感，减轻体质量，改善脂代谢。同时，观察组患者联合使用前列地尔，能够改善胰腺组织的微循环，促进胰岛β细胞的修复，从而更进一步提高机体血糖、血脂的代谢能力。

表1 2组患者治疗前后血糖、血脂及肾功能比较

表2 2组患者治疗前后血清Vaspin及ENS水平比较

表3 2组患者治疗前后血管功能指标比较

糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，其发生机制尚不完全明确，可能与高血糖导致的肾小球微循环障碍有关[16]。本研究结果显示，2组患者治疗后BUN、SCr以及24 h尿蛋白等肾功能指标均较前下降，利拉鲁肽可延缓糖尿病肾病进展[17],且观察组显著优于对照组，提示前列地尔联合利拉鲁肽能够较好地改善T2DM患者的肾功能。一方面，由于观察组患者血糖得到较好的控制，使全身的高血糖状态得到好转。另一方面，观察组患者联合使用前列地尔，可扩张血管，改善肾小球微循环，增加肾脏血流量，降低肾小球内压力，从而减少尿蛋白，此外，前列地尔具有减少肾小管细胞凋亡、改善肾小管功能的作用[18]。李庆等[19]使用前列地尔治疗糖尿病肾病同样取得了类似的效果。周围血管病变是糖尿病的另一大并发症，其中以下肢血管病变较为多见，本研究结果显示，2组患者下肢血管PSV、IMT及狭窄率均低于治疗前，且观察组各指标均优于对照组患者。提示前列地尔联合利拉鲁肽能够较好地改善T2DM患者下肢血管功能，此结果同样有赖于前列地尔扩张血管、改善循环的作用。

Vaspin是一种脂肪因子，Hida等[20]发现该因子有胰岛素增敏作用，可作为一种保护机制，糖尿病患者Vaspin存在一定程度的表达失衡，随着病情的加重与迁延，糖尿病患者Vaspin水平可逐渐下降。ENS是一种抑血管生长因子，有研究发现其与糖尿病微血管病变的发生具有密切联系[21]。因此，监测Vaspin及ENS可作为反映T2DM患者病情及其并发症严重程度的可靠指标。本研究显示，2组患者Vaspin及NES水平均高于治疗前，且观察组患者2项指标优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示前列地尔联合利拉鲁肽有助于改善患者血清Vaspin和ENS的表达水平。此外，本研究过程中未发生严重不良反应事件，提示前列地尔联合利拉鲁肽治疗T2DM患者具有较好的安全性。

综上所述，前列地尔联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病疗效显著，可有效控制血糖、血脂的代谢，改善胰岛β细胞功能，同时有助于改善患者肾功能和血管功能，平衡Vaspin和ENS的表达，具有积极的临床意义。

利益冲突：无

作者贡献声明

王露：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；韩梅、白桦：提出研究思路，论文审核；孙敬茹：实施研究过程，资料搜集整理；孙雯雯、钱雪弟：进行统计学分析，论文修改