犬急性肾损伤分级标准发展现状

(中国农业大学动物医学院,北京海淀 100193)

急性肾损伤(Acute Kidney Injury,AKI)是指在数小时或数天内突然发生的肾脏功能衰竭或肾脏损伤,肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate,GFR)急性下降所引起的一种临床综合征,通常继发于肾脏的局部缺血性损伤或直接毒性损害[1]。AKI 会导致代谢废物排泄受阻,造成代谢废物在血液中蓄积,导致肾脏无法保持机体的水盐平衡;同时也能引起机体其他脏器,如脑部、心脏和肺的机能紊乱。

犬AKI 的自然发病机制和人类相似。研究表明,AKI 可作为死亡率的一个预测指标[2-3]。AKI是慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease,CKD)的风险因素之一,据统计,有AKI 病史的病人患CKD的概率是无AKI 病史者的4 倍[1]。

急性肾损伤是一个连续的疾病发展过程,其临床症状在损伤早期(可逆期)可能很难观察到,如果没有及时发现并采取相应的治疗措施,随着肾单位破坏程度逐渐增加,GFR 下降超过肾脏的代偿能力(不可逆期),动物会出现严重的肾功能衰竭甚至死亡。在犬急性肾损伤分级标准提出以前,动物临床主要借鉴人类AKI 分级标准进行疾病进展程度的诊断。

对于AKI 的诊断,急性透析质量倡议组(Acute Dialysis Quality Initiative,ADQI)、急性肾损伤联合工作组(Acute Kidney Injury Network,AKIN)、国际改善肾病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)、国际肾脏协会(International Renal Interest Society,IRIS)先后提出了RIFLE、AKIN、KDIGO 和IRIS 四个标准。以血肌酐和排尿量作为主要分级参考指标,对AKI 分级不断进行细化,满足临床工作需要。

1 RIFLE 分级标准

ADQI 在2002 年根据血肌酐、GFR 和排尿量(Urine Output,UO) 的变化制定RIFLE 分级标准[4]。RIFLE 标准将AFR 分为危险(Risk)、损伤(Injury)、衰竭(Failure)、肾功能丧失(Loss)和终末期肾病(End Stage Renal Disease,ESRD)5 个阶段(表1)。

但此标准需要测定病患基础GFR,在临床实际中难以实现,而急性肾损伤状态下推导的GFR 结果并不可靠,标准中也并未考虑年龄、性别等影响因素。Lee 等对853 只犬采用REFILE 标准进行AKI分级,评估预后[5]。R 期AKI 犬的30 d 死亡率为23.8%,显著低于I 期和F 期(分别为41%和78.5%),证明REFILE 标准对于犬AKI 分级具有一定的应用价值。REFILE 标准基于GFR 相对变化或尿量变化进行分级,但24 h 的总尿量并不适用于每一个个体,且GFR 的相对变化是根据SCr 上升水平进行评价的,而发病前SCr 基线值往往难以获得。对此,ADQI 建议通过一个特殊公式对SCr 基线值进行修正[6]。Finco[7]和Haller[8]也分别提出了犬GFR与SCr 换算的简化公式。REFILE 标准中未考虑品种、年龄、体重、性别等因素,动物的各种临床症状,如排尿异常、腹泻、厌食等对肾损伤的影响也并未列入考虑范围。任何其他系统的异常都有可能同时涉及到肾脏的病变,在对AKI 分级时应考虑到其他因素的影响。

表1 REFILE 分级标准

2 AKIN 分级标准

为了进一步提高AKI 诊断的准确性和敏感性,2004 年ADQI 与美国肾脏病协会(American Society of Nephrology,ASN)等相关组织的专家成立了AKIN,并提出AKI 一词,以替代传统的AFR,更加准确地描述该病的病生理变化状态,对RIFLE 进行修订,去掉了肾脏功能丧失和ESRD 两个预后判断性级别,提出对AKI 的分级诊断标准(AKIN 标准,表2)[9]。

表2 AKIN 分级标准

AKIN 标准提高了对急性肾损伤诊断的敏感性,标准中SCr 是指变化发生在48 h 内的变化。但在应用此标准时需要排除其他影响尿量的因素,如利尿剂或尿道梗阻等。

3 KDIGO 分级标准

在临床实践中,综合运用上述两种标准均未达到理想的检出率。为此,KDIGO 在2012 年提出一项新的AKI 分级标准,即KDIGO 标准[10](表3)。标准中将AKI 定义为48 h 内血肌酐上升超过0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或血肌酐上升超过基线1.5 倍,且已知或经推断病情发生在7 d 之内,或尿量持续6 h 少于0.5 mL/kg/h。

表3 KIDGO 分级标准

KDIGO 标准融合了AKIN 和RIFLE 标准的优点,通过细化血肌酐升高(相对于基线值)绝对值(AKIN:SCr≥0.3 mg/dL 或SCr≥1.5～2 倍,REFLE:仅SCr≥1.5～2 倍)和SCr 升高的时间段(AKIN:<48 h,RIFLE:1 -7 d 内或>24 h),提高了对AKI 诊断的敏感性和对AKI 相关住院病患死亡率评估的准确性[11-13]。SCr 基线值的定义会影响急性肾损伤的分级。因此,KDIGO 标准建议将AKI 确诊头7 d SCr 的最低值设定为基线值,但这种定义方式仍存在争议[14-17]。而SCr 基线值的评估对AKI 分级至关重要。

Vaara 等根据SCr 对急性肾损伤分级,研究排尿量与AKI 病情发展、肾脏替代疗法应用和预后的关系,结果表明,排尿量下降可作为病死率上升的一个独立影响因素[18]。KDIGO 标准中对于同一分级的SCr 和尿量的参数范围较大(尤其是UO <0.3 mL/kg/h),因此该标准对于AKI 的分级指标仍有待改进。

4 IRIS 分级标准

在兽医临床,由于大部分动物的血肌酐、尿素氮、GFR 基础值以及排尿量的变化难以测量,且动物对于疾病的耐受性较强,在疾病早期往往不表现临床症状,饲主很难察觉到动物异常,人类AKI分级在动物的应用始终难以普及。2008 年,Segev等提出利用多种实验室检验结果和临床参数对透析治疗的AKI 犬进行预后评判的评分体系[19]。Meredith E.Thoen 等兽医工作者在2011 年提出兽医急性肾损伤(Veterinary Acute Kidney Injury,VAKI)分级,将住院病例首次检测的肌酐值作为基值,以后检测的与基值结果差距最大的值用于衡量肌酐变化[20]。VAKI 标准将犬AKI 分为S0～S3四个等级。S0 即肌酐值比基础值升高小于150%;S1 肌酐值比基础值升高150%～199%,或比基础值升高26.5 μmol/L;S2 肌酐值比基础值升高200%～ 299%;S3 肌酐值比基础值升高大于300%或肌酐值大于354 μmol/L。共有164 只犬纳入分级标准,其中大部分犬(85.3%)处于S0 阶段,而处于S1～S3 阶段的犬死亡率高达54.2%。采用此标准,14.6%住院犬具有AKI 倾向,且死亡率过半,提示AKI 是影响住院犬死亡率的一个独立影响因素。此标准优势在于将住院犬初次检测的肌酐值作为基础值,并以多次检测的肌酐值与基础值最大差距作为衡量变化和分级的指标,避免了临床应用中基础值不易测量的难题。但研究中未考虑导致肌酐升高的其他因素。

2016 年由欧洲兽医内科学年会组织的国际肾脏协会(International Renal Interest Society,IRIS)率先对犬的AKI 分级制定了指导标准(表4)。

表4 IRIS 分级标准

IRIS 犬急性肾损伤分级标准的制定为国际上首个被兽医临床普遍认可标准。该标准的制定促进了小动物医学领域AKI 描述定义的统一,有利于AKI 的诊断与治疗管理,有助于判断疾病预后。

IRIS 分级为AKI 的早期诊断、治疗和预后提供有效的理论支持。根据IRIS 标准诊断为1 级和2级AKI 的动物能够通过早期诊断和适当的治疗,在2 -5 d 内可以恢复足够的肾功能,避免病情进一步发展,导致危及生命的氮血症和电解质紊乱,而且AKI 早期的患病动物治疗周期较短,饲主的接受程度更高。

在初诊时AKI 分级越高,或者在住院期间的AKI 评级逐渐升高的病例,可能需要较长时间的支持性疗法才能够修复肾脏损伤。

而患有严重肾功能衰竭的动物,如4 级或5 级的病例,即使采用了支持疗法,也有可能在5 -10 d内死亡,临床兽医应该在治疗开始前与饲主进行充分沟通,说明可能遇到的情况以及存在的风险,避免不必要的纠纷。

目前国内尚未有专门针对犬AKI 分级的统一标准。

AKI 的分级有利于更好地区分不同程度肾损伤的病理生理学和治疗方案的选择,更重要的是能提高兽医对动物临床评估的敏感性,以促进对早期AKI 的认识。

5 小结

AKI 分级有利于区分小动物临床肾脏损伤不同时期的病生理学特征以及相关治疗方案的选择。更重要的是能够提高临床对AKI 诊断的敏感性,有利于及早进行介入治疗,促进肾功能的恢复,提高动物生活质量和动物福利。

上述4 个标准均以血肌酐、尿液排泄量为主要评判指标,而现有研究表明,血肌酐并非AKI 的敏感指标,容易受到多种非肾性(如动物本身营养状态、水合状态、年龄、品种、性别等)因素的影响,尤其对于犬,不同品种的体型、肌肉量差异非常大;排尿量也容易受到动物本身水合状态、利尿剂、尿路疾病等因素影响,不能及时反映GFR 的变化,两者作为AKI 的分级或诊断指标尚存在一定缺陷,因此,AKI 的敏感性诊断指标有待进一步研究。

AKI 的分级标准,应加入“肾功能损伤生物标记物”指标,如血清胱抑素C(Cystatin C)[21]、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、视黄醇结合蛋白(Retinol-bingding protein,RBP)等,作为分级评分参考,以提高对早期AKI 的诊断敏感性和特异性,有利于AKI 分级和预后判断,帮助临床兽医判断肾脏替代疗法介入时机[22-24]。此外,AKI 分级应加强动物临床状态评估与治疗方案的横向对比,结合评分机制,更准确判断患病动物预后。