益生菌治疗老年肺炎的临床疗效及其对炎性反应、细胞免疫功能的影响

胡明，李晓莉，甄鹏，陈亚利，沈宝征

老年肺炎病情进展快，常缺乏特异性呼吸系统症状，故易发生漏诊、误诊。与中青年相比，老年人机体功能、免疫功能低下，因此老年肺炎发病率及病死率均较高［1］。目前，抗生素是治疗肺炎的主要药物，但其易引起患者肠道生态改变，进而促使疾病进展［2］。既往研究表明，益生菌制剂可有效调节肠道菌群，建立正常共生菌落，减轻潜在致病微生物对肠道的侵袭，降低局部病灶炎性反应及肠源性疾病发生率［3-4］。但益生菌在老年肺炎治疗中的应用效果尚未明确。本研究旨在观察益生菌治疗老年肺炎的临床疗效，并分析其对炎性反应及细胞免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2017年3月首都医科大学附属北京潞河医院感染性疾病科收治的老年肺炎患者120例，均符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》［5］中肺炎的诊断标准，且年龄≥65岁。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组60例。对照组患者中男33例，女27例；年龄：65～69岁22例，70～74岁23例，≥75岁15例；婚姻状况：已婚53例，未婚/丧偶7例；文化程度：小学及以下14例，中专17例，大专及以上29例；疾病严重程度［6］：轻度22例，中度32例，重度6例。观察组患者中男32例，女28例；年龄：65～69岁22例，70～74岁21例，≥75岁17例；婚姻状况：已婚55例，未婚/丧偶5例；文化程度：小学及以下13例，中专17例，大专及以上30例；疾病严重程度：轻度21例，中度35例，重度4例。两组患者性别（χ2=0.032）、年龄（χ2=0.172）、婚姻状况（χ2=0.371）、文化程度（χ2=0.052）及疾病严重程度（χ2=0.561）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经首都医科大学附属北京潞河医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 排除标准 （1）明确诊断为艾滋病病毒感染、结核菌感染者；（2）合并恶性肿瘤且近3个月内接受放疗、化疗者；（3）消化道结构不完整者；（4）对益生菌制剂过敏者。

1.3 治疗方法 对照组患者采用常规治疗，包括卧床休息、吸氧、纠正水电解质紊乱、补充热量及蛋白质、规范的抗生素治疗及化痰平喘治疗等，伴有基础疾病者给予针对性治疗。观察组患者在常规治疗基础上采用双歧杆菌四联活菌（杭州远大生物制药有限公司生产，国药准字S20060010）治疗，1.5 g/次，3次/d。两组患者均连续治疗2周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 比较两组患者临床疗效，临床疗效判定标准［7］：治疗后临床症状明显改善或消失，胸部CT检查显示肺部渗出/实变影明显减少或消失为显效；治疗后临床症状改善，胸部CT检查显示肺部渗出/实变影部分减少为有效；治疗后临床症状及体征无明显变化甚至出现加重为无效。

1.4.2 肺功能指标 采用美能肺功能检查仪检测两组患者治疗前及治疗2周后用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred），并计算第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

1.4.3 肠道菌群 两组患者均于治疗前及治疗2周后采集粪便进行便培养，计数肠道乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌及真杆菌菌落数。

1.4.4 炎性因子及T淋巴细胞亚群 两组患者均于治疗前及治疗72 h后采集静脉血3 ml，3 000 r/min离心20 min（离心半径15 cm），分离血清；采用酶联免疫吸附试验检测血清白介素2（IL-2）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，试剂盒均由SIGMA公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作；采用流式细胞仪检测CD4+细胞分数、CD8+细胞分数及CD4+/CD8+细胞比值。

1.4.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=4.021，P＜0.01，见表1）。

2.2 肺功能指标 治疗前两组患者FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后观察组患者FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 两组患者治疗前及治疗2周后肺功能指标比较（±s，%）Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表2 两组患者治疗前及治疗2周后肺功能指标比较（±s，%）Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：FVC%pred=用力肺活量占预计值百分比，FEV1%pred=第1秒用力呼气容积占预计值百分比，FEV1/FVC=第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值

FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后对照组 6058.37±10.29 60.82±11.38 44.01±6.07 46.32±0.92 55.30±6.07 57.22±5.24观察组 6059.38±11.27 65.89±11.27 44.27±6.29 49.87±0.22 54.61±6.35 59.23±5.30 t值 0.541 2.602 1.098 29.070 1.108 2.089 P值 0.589 0.016 0.321 ＜0.01 0.271 0.039组别 例数

2.3 肠道菌群 治疗前两组患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、真杆菌菌落数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后观察组患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、真杆菌菌落数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 炎性因子及T淋巴细胞亚群 治疗前两组患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD4+细胞分数、CD8+细胞分数、CD4+/CD8+细胞比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗72 h后观察组患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD+8细胞分数低于对照组，CD4+细胞分数、CD4+/CD8+细胞比值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未发生明显不良反应。

3 讨论

近年来随着我国人口老龄化社会进程加剧，老年肺炎的防治日益受到关注。老年肺炎患者治疗期间使用大量抗生素可引起肠道菌群失调［7］，肠道黏膜屏障的完整性遭到破坏，最终导致肠黏膜损伤，炎性因子大量分泌并出现炎性症状［8］。益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，目前益生菌制剂已广泛用于治疗多种疾病。因此，理论上补充益生菌有利于提高老年肺炎患者临床疗效。

表3 两组患者治疗前及治疗2周后肠道菌群比较（±s，CFU）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表3 两组患者治疗前及治疗2周后肠道菌群比较（±s，CFU）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

组别 例数 乳酸杆菌 双歧杆菌 肠球菌 真杆菌治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后对照组 60 8.58±0.34 8.91±0.27 9.33±0.47 9.99±0.55 7.91±0.89 8.11±0.47 7.23±0.54 8.12±0.78观察组 60 8.47±0.53 9.48±0.54 9.48±0.51 10.67±0.61 7.99±0.78 8.99±0.66 7.37±0.62 8.99±0.76 t值 1.156 6.333 1.601 6.082 0.603 7.286 1.142 5.359 P 值 0.251 ＜0.01 0.150 ＜0.01 0.651 ＜0.01 0.256 ＜0.01

表4 两组患者治疗前及治疗72 h后血清炎性因子水平及T淋巴细胞亚群比较（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level and T-lymphocyte subsets between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表4 两组患者治疗前及治疗72 h后血清炎性因子水平及T淋巴细胞亚群比较（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level and T-lymphocyte subsets between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：IL-2=白介素2，IL-6=白介素6，TNF-α=肿瘤坏死因子α

组别 例数 IL-2（ng/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治疗前 治疗72 h后 治疗前 治疗72 h后 治疗前 治疗72 h后对照组 60 53.01±21.22 60.12±22.13 51.09±11.34 33.14±9.24 79.09±10.98 43.22±9.33观察组 60 52.66±20.51 40.12±21.44 50.55±11.22 23.11±9.34 78.34±11.34 35.12±9.27 t值 0.081 3.266 0.227 5.121 0.319 4.131 P值 0.937 0.002 0.827 ＜0.01 0.715 ＜0.01+细胞比值治疗前 治疗72 h后 治疗前 治疗72 h后 治疗前 治疗72 h后对照组 34.42±7.32 43.30±8.94 15.46±1.33 14.68±3.19 1.43±0.65 1.62±0.87观察组 35.18±7.26 51.56±8.38 14.54±1.41 11.34±2.85 1.51±0.59 1.90±0.84 t值 0.430 6.785 0.786 8.649 0.312 7.194 P值 0.668 ＜0.01 0.434 ＜0.01 0.756 ＜0.01组别 CD4+细胞分数（%） CD8+细胞分数（%） CD4+/CD8

本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗2周后FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC高于对照组，提示益生菌治疗老年肺炎的临床疗效确切，能有效改善患者肺功能，分析其原因可能为益生菌制剂能有效减轻患者肠道局部炎性反应，故炎性因子随血液循环进入肺脏的可能性降低，进而减轻肺毛细血管及肺泡损伤［9］。

李焕琼等［10］研究表明，短期使用抗生素可有效缓解肠道感染，减轻临床症状，但长期使用抗生素可导致肠道菌群失调，加重患者病情。本研究结果显示，治疗2周后观察组患者肠道乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、真杆菌菌落数高于对照组，提示益生菌能有效改善老年肺炎患者肠道菌群，分析其原因主要如下：益生菌可有效降低患者肠道pH值，通过营养竞争、占位及产生细菌毒素作用而抑制细菌生长，进而维持肠道固有菌群；此外，益生菌还可促进肠道双歧杆菌等益生菌有效繁殖［11］，且益生菌产生的生物膜能有效抑制有害菌繁殖。

罗霞等［12］进行的动物实验表明，随着小鼠肠道菌群失调程度加重，肠道益生菌定植作用明显减弱，IL-2、IL-6、TNF-α等炎性因子水平明显升高，提示肠道菌群失调与炎性反应有关。本研究结果显示，治疗72 h后观察组患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD+细胞分数低于对照组，CD+84细胞分数、CD4+/CD8+细胞比值高于对照组，提示益生菌能有效减轻老年肺炎患者炎性反应，改善细胞免疫功能，分析其作用机制主要如下：益生菌大多为革兰阳性菌，其细胞壁主要成分肽聚糖、多糖及脂磷壁酸具有较强的免疫刺激作用，可通过与巨噬细胞、内皮细胞及光滑肌肉细胞相互作用而发挥抗炎作用［13］；益生菌与上皮细胞相互作用后菌体被内化，与消化道固有膜中的抗原呈递细胞、巨噬细胞及树突细胞相互作用而促进细胞免疫功能。本研究结果还显示，两组患者治疗期间均未发生明显不良反应，提示益生菌治疗老年肺炎的安全性较高。

综上所述，益生菌治疗老年肺炎的临床疗效确切，能有效改善患者肺功能、肠道菌群及细胞免疫功能，减轻炎性反应，且安全性较高。