脑白质病变病人相关危险因素分析

脑小血管病是指累及脑部小动脉、小静脉、毛细血管及微动脉疾病，并出现相应病理和影像学改变及临床症状的综合征。随着影像学技术发展，对脑小血管病诊断逐渐完善，临床表现为微出血、血管源性腔隙性梗死、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙、新发皮质下小梗死、脑萎缩等多种影像学改变。以脑白质病变(white matter lesion，WML)常见，WML由加拿大神经病学专家Hachinski等[1]首次作为一个影像学概念提出。随着影像学及临床研究发展，发现WML与脑卒中、卒中复发及预后、记忆能力、语言障碍、步态异常、跌倒及情绪行为精神症状等均密切相关[2-4]，且WML存在及进展提示相关疾病较差的预后。WML病因及病理基础和发病机制目前尚不明确，有研究认为，可能与血管内皮功能异常、慢性缺血、免疫激活、血脑屏障功能障碍、改变细胞代谢途径及胶质细胞损伤等[5]有关，且未发现明确生化标记物。WML起病隐袭，进展缓慢，对该疾病早期发现、诊断相对困难，因此对病因及相关危险因素研究尤为重要。有研究提出，相关危险因素包括年龄、高血压、高同型半胱氨酸血症、血糖异常[2]、血红蛋白水平等。既往研究提示，高同型半胱氨酸血症、低血红蛋白水平、年龄为WML的独立危险因素[6]。本研究进一步探讨WML病人的危险因素，分析高血压、高同型半胱氨酸血症与WML之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年5月—2013年5月于北京大学首钢医院住院的新发脑血管病病人132例及2014年10月—2016年10月参与WML动态观察及危险因素分析课题的病人246例，共378例。其中男206例(54.5%)，年龄40～91(63.5±14.3)岁。所有病人均为新发缺血性脑血管病，包括脑梗死、短暂性脑缺血发作。所有病例均完成头颅MRI、头颈CT血管造影(CTA)或数字减影血管造影(DSA)检查，并进行改良Rankin量表[6](Modified Rankin Scale，MRS)评分。排除标准：既往有心房颤动病史；脑外伤史或颅脑手术史；MRS评分≥4分；严重肝、肾疾病病史；放射性治疗或恶性肿瘤病史；住院前6个月使用过B族维生素、叶酸等药物。

1.2 分组 所有影像学资料包括头颅MRI、头颈CTA和DSA均由两名神经内科主治医师利用院内医学影像系统(PACS)系统进行WML评分。WML评分采用年龄相关白质改变分级(ARWMC)评分[6-7]，根据ARWMC评分将所有病例分为：0分为无WML组(45例)，1～5分为轻度WML组(144例)，6～9分为中度WML组(125例)，10分及以上为重度WML组(64例)。

1.3 研究方法 入院后次日采集所有病人空腹静脉血，化验指标包括血常规、血生化全项、凝血指标、免疫指标、同型半胱氨酸(Hcy)等。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)定义为血浆Hcy水平>15 μmol/L。高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史等参考本研究既往报道[6]。

2 结 果

2.1 4组临床资料比较(见表1)

2.2 多因素Logistic回归分析 将组间比较差异有统计学意义的危险因素如年龄、高血压、血肌酐、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血红蛋白、Hcy，进一步进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、Hcy、血肌酐为WML的独立危险因素(P<0.05)。详见表2。

2.3 伴有Hcy增高的高血压对WML的影响 多因素回归分析结果显示，高血压不是WML的独立危险因素。进一步采用Eviews 6进行频数分析和建立回归模型，发现WML>5分病人占50%。Hcy<15 μmol/L，WML>5分病人占38.5%；Hcy>15 μmol/L时，WML>5分病人占68.8%。无高血压病人，WML>5分占40%；高血压病人，WML>5分占52.4%。Hcy>15 μmol/L高血压病人，WML>5分占72.5%。详见图1、图2。回归方程分析可见，Hcy对WML有显著性影响(P=0.03)。进一步将病人是否伴有高血压进行分组，结果发现，患高血压组，Hcy对WML有显著性影响(P=0.04)；未患高血压组，Hcy对WML无显著性影响(P=0.18)。

图1不同Hcy分组中重度WML患病率比较

图2不同高血压分组中重度WML患病率比较

3 讨 论

本研究结果发现，年龄、Hcy、血肌酐是WML的独立危险因素，随着年龄增长WML发病率不断增高，严重程度逐渐增加。本研究结果提示，高血压与WML有相关性，但不是独立危险因素，有研究得出类似结果[8]。进一步频数分析中，伴Hcy增高的高血压病人出现WML风险较高，Hcy是WML的独立危险因素，进一步频数分析结果显示，患高血压时，Hcy对WML有显著性影响；而未患高血压时，Hcy对WML的影响无显著性影响。

高血压与HHcy关系未有定论。Zhong等[9]进行的Meta分析，结果发现血浆Hcy水平与原发性高血压发病风险相关，但不支持Hcy水平与原发性高血压病之间的因果联系。一项心脏研究对2 104名参与者的4年随访，结果发现基线血浆Hcy水平与高血压发生率或纵向血压进展均无显著相关[10]。一项有17.5年随访的嵌套病例对照研究显示，Hcy水平较高的男性患高血压风险增加，但差异无统计学意义[11]。其他前瞻性研究得到类似结果[12-13]。因此，Hcy与高血压之间可能无显著因果关系[14-15]。

有研究认为，Hcy可能促进高血压发生[16]，Hcy是氧化应激状态指标，HHcy病人活性氧增加，基质金属蛋白酶增加，内皮一氧化氮减少引起血管收缩和僵硬，导致高血压。Familtseva等[17-18]研究中，tlr-4突变促进HHcy病人血管重塑，诱发血管重建，通过免疫适应促进，炎症细胞因子上调，启动线粒体功能异常，导致细胞死亡和慢性血管炎症，因此HHcy促进tlr-4驱动慢性血管炎症和线粒体介导的细胞死亡诱导周围血管重塑，促进高血压发生。有研究表明，HHcy不仅增强氧化应激和下游信号通路，导致血管炎症；通过内质网应激引起血管损伤；HHcy能上调致病性基因，并通过DNA去甲基化和甲基化下调保护基因、诱导的蛋白质Hcy通过调节细胞内氧化还原状态和改变蛋白功能，导致血管损伤[19]。血管损伤导致神经损伤和疾病，HHcy损伤的交感神经系统和脂肪组织进一步加重血管损伤，这些器官在HHcy损伤中相互影响。HHcy是其他血管疾病的独立危险因素，如动脉粥样硬化、血管钙化、动脉瘤等。相关研究证实，Hcy是血管厚度的决定因素，HHcy增加高血压病人脑血管并发症和肾小球硬化风险[20-23]。高血压伴有HHcy可增大对血管的危害，出现较高的血管事件。

本研究存在一些局限性：无高血压病人HHcy不是WML的独立危险因素，因此WML包括其他危险因素，需进一步增加无高血压病人，进一步分析WML危险因素，尤其是HHcy人群；完善不同高血压分层人群WML研究，进一步分析不伴有Hcy升高病人WML的危险因素。