利拉鲁肽对2型糖尿病合并冠心病病人血清免疫因子水平的影响

近年来，随着人们生活方式及饮食习惯改变，糖尿病发病率呈上升趋势。据研究，预计2020年糖尿病发病率高达4.4%[1]。2型糖尿病(T2DM)是以血糖水平升高为特征的代谢性疾病，涉及大部分大、小血管，引起多系统损伤，是冠心病和脑血管意外的高危因素之一[2]。有研究发现，T2DM病人心血管疾病风险是正常人群2～4倍，进而增加T2DM病人的死亡风险[3]。T2DM并发冠心病非典型临床表现多、预后差，但其机制复杂，涉及糖基化终产物、蛋白酶激活、氧化应激、炎症免疫等多个方面[4]，T2DM合并冠心病的诊治已成为目前心血管和内分泌领域的研究热点。降糖药在糖尿病合并冠心病临床用药频次中位居第2位[5]，种类较多，虽然为临床提供了更高的治疗概率，同时也可能给临床合理用药带来更多误区。本研究探讨利拉鲁肽对T2DM合并冠心病病人血清免疫因子水平的影响，旨在为此类疾病的临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月—2018年2月我院收治的T2DM合并冠心病病人92例。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]拟定的T2DM诊断标准；经冠状动脉造影确诊为冠心病。排除标准： 1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他类型糖尿病；严重心律失常、中重度心脏瓣膜疾病、急性心力衰竭等疾病；急性或慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤；严重肝、肾功能不全；严重糖尿病并发症，如酮症、酮症酸中毒等；存在利拉鲁肽用药禁忌；未按规定治疗，无法判断疗效或资料不全等。采用随机数字表法将所有病人分为对照组与利拉鲁肽组。对照组46例，男31例，女15例；年龄43～76(60.62±8.24)岁；糖尿病病程3～14(8.42±1.12)年；冠心病病程2～7(5.26±0.72)年；冠心病分型：心绞痛22例，陈旧性心肌梗死17例，缺血性心肌病7例。利拉鲁肽组46例，男29例，女17例；年龄43～80(60.81±8.30)岁；糖尿病病程4～16(8.51±1.10)年；冠心病病程2～9(5.35±0.75)年；冠心病分型：心绞痛18例，陈旧性心肌梗死19例，缺血性心肌病9例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有病人均签署医院伦理委员会通过的试验观察告知书及知情同意书。

1.2 治疗方法 所有病人均接受糖尿病常规治疗，包括控制血糖、血脂水平。根据病人血糖情况合理选择降糖药物，包括二甲双胍、阿卡波糖、磺脲类药物与(或)胰岛素等联合治疗。血糖控制标准：空腹血糖<7.0 mmol/L；根据高脂血症类型选用他汀类药物，如辛伐他汀10～20 mg口服；冠心病给予硝酸酯类、β-受体阻滞剂、阿司匹林等药物。利拉鲁肽组在上述常规治疗基础上每日早餐前皮下注射利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司，国药准字J20110026)1.2 mg。两组均治疗12周，且治疗期间监测病人一般情况。

1.3 观察指标

1.3.1 免疫因子 采集治疗前后空腹肘静脉血5 mL，加入抗凝剂，25 ℃静置分层，4 ℃条件下以3 000 r/min离心10 min，收集上层血清，冻存-70 ℃冰箱备用。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。各项所有试剂盒均购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.3.2 血糖 采用日立7170A全自动生化分析仪及配套试剂检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)水平，各项操作严格参考说明书进行。

1.3.3 心功能 采用飞利浦HD15000彩色多普勒超声仪检测左室射血分数(LVEF)、舒张早期最大峰值速度(E峰)、舒张晚期最大峰值速度(A峰)，计算E/A比值。

1.4 疗效评定标准 显效：冠心病症状显著缓解，心绞痛发作次数、持续时间及严重程度减少≥80%；好转：冠心病症状显著缓解，心绞痛发作次数、持续时间及严重程度减少50%～80%；无效：未达上述标准[7]。

2 结 果

2.1 两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比较 治疗前，两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前显著降低(P<0.01)；与对照组比较，利拉鲁肽组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平显著降低(P<0.01)。详见表1。

表1 两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比较(±s)

2.2 两组FPG、2 hPG、HbA1c水平比较 治疗前，两组FPG、2 hPG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FPG、2 hPG、HbA1c水平较治疗前显著降低(P<0.01)；与对照组比较，利拉鲁肽组FPG、2 hPG、HbA1c水平显著降低(P<0.01)。详见表2。

表2 两组FPG、2 hPG、HbA1c水平比较(±s)

2.3 两组心功能指标比较 治疗前，两组LVEF、E峰、A峰、E/A比值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LVEF、E峰、E/A比值较治疗前明显升高(P<0.05)，A峰明显降低(P<0.05)；与对照组比较，利拉鲁肽组LVEF、E峰、E/A比值明显升高(P<0.05)，A峰明显降低(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心功能指标比较(±s)

2.4 两组临床疗效比较(见表4)

表4 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，P=0.028

3 讨 论

世界卫生组织预测，2013年—2030年全球糖尿病患病人数将从3.71亿增至5.52亿，其中T2DM占90%～95%[7]。有研究显示，糖尿病不但与冠心病相关，而且与冠状动脉狭窄程度密切相关，亦是冠心病的重要危险因素[8]。Conaway等[9]研究发现，心血管疾病是T2DM病人常见的死亡原因，约占死亡率70%。糖代谢异常引起血管壁硬化，弹性减弱，致使各部位供血不足，从而导致冠状动脉病变严重、复杂，多支病变及弥漫病变发生率高于糖代谢正常的冠心病病人。王婧文等[10]研究显示，T2DM合并冠心病发病机制涉及氧化应激学说、糖基化终产物(AGEs)学说、脂质代谢紊乱等方面。因此治疗T2DM合并冠心病时，可控制其发病机制，如积极保护血管内皮功能、抑制炎症介质活性、降脂等。

随着高血糖素样肽1(GLP-1)深入研究发现，GLP-1类似物具有保护B细胞、血糖浓度依赖性降糖及降低多项心血管危险因素风险的作用[11]，这些特点使GLP-1类似物成为T2DM治疗的新方法。利拉鲁肽作为GLP-1类似物，作用机制广泛，具有保护胰岛B细胞、降低血糖、抑制炎症反应及保护心脏等作用[12]。该药能促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，从而阻碍胰高血糖素分泌，强化胰岛素敏感性及胰岛细胞功能，并促进胰岛细胞增殖[13]。利拉鲁肽能促进受损胰岛B细胞功能恢复，从而解决既往临床降血糖药物的缺陷。近年来，随着GLP-1类似物及受体的深入研究，发现利拉鲁肽对心血管系统具有良好的保护作用。Sokos等[14]针对严重心力衰竭病人(心功能Ⅲ～Ⅳ级)，不论是否合并糖尿病，除给予标准抗心力衰竭治疗外，采用GLP-1类似物治疗5周后，均能显著增加LVEF、心肌耗氧量、6 min耗氧量，证实其能改善心肌舒张功能，提高心肌最大耗氧量。冠心病主要生理病理变化是心肌缺血-再灌注损伤，利拉鲁肽能激活促进存活信号通路，从而减轻机体氧化应激反应，减少心肌细胞死亡，提高室壁运动恢复，最终促进心肌缺血后左心室功能的恢复。本研究结果显示，治疗12周后，对照组治疗有效率为78.26%，利拉鲁肽组治疗有效率为95.65%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明利拉鲁肽治疗T2DM合并冠心病疗效满意，亦有研究表明利拉鲁肽单次1.2 mg治疗T2DM合并冠心病可获得最佳效果[15]。

T2DM发生的病理生理基础为胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍，后者引起胰岛素分泌异常，并具有一定的进行性恶化特点。T2DM病人机体长期处于高血糖水平状态，从而增加蛋白质氧化及糖基化过程，糖基化终末产物加快动脉粥样硬化(AS)发展。高浓度血糖水平致使内皮损伤，减弱血管内皮舒缩功能，加上葡萄糖直接毒性作用抑制内皮细胞复制，使其自身修复能力下降，进而损伤内皮细胞，导致AS[16]。本研究结果显示，治疗后两组FPG、2 hPG、HbA1c水平降低，且利拉鲁肽组较对照组下降更显著(P<0.01)，表明利拉鲁肽降糖的有效性。T2DM与冠心病病人均存在一定程度的全身炎症状态，大量炎症介质释放是导致T2DM、冠心病病情加重的根本原因之一[17-18]。hs-CRP作为肝合成急性反应时相蛋白之一，反映机体炎症水平及心脑血管疾病进展，具有较高的敏感性和特异性。TNF-α、IL-6作为机体重要促炎细胞因子，二者促使炎症细胞因子趋化、黏附，损伤冠状动脉内皮细胞，加速糖尿病合并冠心病的病情发展[19]。本研究结果显示，与对照组治疗后比较，利拉鲁肽组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平降低(P<0.01)，说明利拉鲁肽能有效降低T2DM合并冠心病病人全身炎症反应，可能是其治疗作用机制之一。本研究结果同时显示，与对照组治疗后比较，利拉鲁肽组LVEF、E峰、E/A比值明显升高(P<0.05)，A峰水平明显降低(P<0.05)，提示利拉鲁肽能改善心功能，从而提高左心室射血功能，并改善心脏收缩和舒张功能，与刘英等[20]报道一致。

综上所述，常规综合治疗同时给予利拉鲁肽，可有效调节机体血糖代谢，同时降低全身炎症反应，改善心功能，发挥心血管保护作用，具有肯定的临床疗效。