心宝丸治疗缓慢性心律失常的Meta分析

心宝丸的主要成分是洋金花、鹿茸、人参、附子、肉桂、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等中药材经提炼制丸而成[1]，具有温补心肾、益气助阳、活血通脉功效。组方中洋金花、蟾酥为二类毒性药材，且蟾酥可拮抗洋金花毒副反应，对缓慢性心律失常、慢性心功能不全、缺血性心脏病和心绞痛等有良好的临床疗效。现代药理学认为，心宝丸具有改善微循环，解除血管痉挛，舒张血管，降低血液黏度、正性肌力，兴奋窦房结及抑制异位兴奋点等作用[2]。本研究系统评价心宝丸治疗缓慢性心律失常的疗效，为临床用药提供循证医学依据[3]。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 研究类型为随机对照试验(RCT)；研究对象：诊断标准为病人有效心率<50次/min的各类心律失常，通过心电图诊断为窦性心动过缓、逸搏或逸搏心律、病态窦房结综合征、房室交界性心律、心室自主心律、传导阻滞等[4]；干预和对照措施：对照组采用常规抗血小板、调脂、改善循环及营养心肌等治疗；心宝丸组在对照组基础上仅加用心宝丸。

1.1.2 排除标准 合并严重肝、肾功能不全病人；动物实验研究、病例和综述等；实验设计不符合RCT规范、统计方法不合理；数据严重缺失或重复发表。

1.2 文献筛选 由两名独立研究者分别按照上述标准筛选文献，通过阅读文献篇名、摘要，排除不相关文献，并通过阅读全文对获得文献进一步评价，排除不符合标准文献。出现双方意见不统一时经第三方讨论并协商，达成一致的文献和数据纳入研究。

1.3 文献质量评价 采用改良Jadad量表[5]评价文献偏倚情况，量表评分提示研究质量和可靠度，计分0～7分，0分排除，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.4 资料提取 由两名独立研究者提取所需资料，并交叉核对，描述不明确或缺失数据，与原作者联系后予以补充，数据缺失严重文献予以排除。

1.5 评价指标

1.5.1 计数资料 临床疗效、心电图疗效。

1.5.2 计量资料 静息时心率(heart rate，HR)、24 h平均心率。

1.6 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrane Library等。检索时间从建库至2018年1月14日。文献发表类型与语种不限。中文检索词：心宝丸、缓慢性心律失常、缓慢型心律失常、窦性心动过缓、病态窦房结综合征、逸搏、传导阻滞等。英文检索词：Xinbao Pill,bradyarrhythmia,bradycardia etc。

1.7 统计学处理 运用RevMan 5.3分析软件进行Meta分析。首先进行χ2检验评估合并效应量之间异质性，若I2<50%，P≥0.1认为各研究间异质性可接受，使用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，P<0.1认为各研究间有显著异质性，使用随机效应模型进行分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)作为合并效应量，固定效应模型选用M-H(Mantel-Haenszel)法，随机效应模型选用D-L法；连续性变量采用加权均方差(weighted mean difference，WMD)作为合并效应量，均以95%置信区间(confidence interval，CI)表示。Meta分析结果以森林图表示，发表偏倚风险以漏斗图表示。

2 结 果

2.1 纳入文献检索情况 共检索出相关文献46篇，通过篇名和摘要近似筛选，根据排除标准剔除文献4篇；对余下42篇文献进行全文阅读发现文章内容不符合标准文献4篇、非RCT文献8篇、未描述试验纳入和排除标准文献1篇、实验对象不符合纳入标准的文献7篇、1篇仅有摘要；最终排除文献25篇，纳入文献21篇，纳入临床研究语言均为中文。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 本研究根据纳入标准和文献具体内容，最终纳入的文献数量为21篇。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

(续表1)

纳入研究 样本量(例) 心宝丸组对照组 干预措施 心宝丸组对照组疗程结局指标不良反应张贵生等[12]20123231心宝丸+环磷腺苷葡胺+常规治疗环磷腺苷葡胺+常规治疗28 d临床疗效、心电图疗效、Holter无于青[13]20136060心宝丸+常规治疗阿托品+常规治疗3个月临床疗效、Holter7例出现恶心、食欲下降、头晕等刘炎等[14]20144343心宝丸+常规治疗常规治疗4周临床疗效、心率无朱琳[15]20144847心宝丸+常规治疗常规治疗15 d临床疗效、Holter、心率、血压无朱宏涛等[16]20145050心宝丸+常规治疗阿托品+常规治疗3个月临床疗效、Holter5例出现头晕、恶心及食欲下降等冷雪峰[17]20155050心宝丸+常规治疗阿托品+常规治疗3个月临床疗效7例出现恶心、头晕等夏秀等[18]20152020心宝丸+常规治疗常规治疗12周临床疗效、Holter疗效、心率变异性10例出现轻微胃部不适,4例出现口干魏东风等[19]20154040心宝丸+常规治疗常规治疗12周临床疗效、Holter疗效10例出现轻微胃部不适,4例出现口干罗云华[20]20157070心宝丸+常规治疗阿托品+常规治疗2周临床疗效、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、尿素氮无杜艳丽[21]20154242心宝丸+常规治疗阿托品+常规治疗10周临床疗效无高冶等[22]20163030心宝丸+常规治疗常规治疗2个月临床疗效、左室射血分数无张莹莹[23]20165050心宝丸+曲美他嗪+常规治疗曲美他嗪+常规治疗12周临床疗效、Holter无李得清[24]20164141心宝丸+曲美他嗪+常规治疗曲美他嗪+常规治疗临床疗效、心率无杨周静[25]20173232心宝丸+常规治疗阿托品+常规治疗12周临床疗效2例过敏,1例恶心呕吐朱立东[26]20173535心宝丸+阿托品+常规治疗阿托品+常规治疗2个月临床疗效、心率5例头晕、恶心,2例食欲下降

2.3 文献质量评价 全部纳入文献均为中文，研究实施地均在中国。随机方案选择中仅有2篇提及使用随机数字表法，21篇均未描述随机隐藏，3篇文献描述盲法，其余文献均未提及盲法，1篇文献提及撤出与退出情况。以改良Jadad量表进行评估，最终得出高质量文献5篇，低质量文献16篇。详见表2。

表2 文献质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 20篇纳入文献对临床疗效进行描述，分析可见各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=69%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明心宝丸可明显提高缓慢性心律失常病人临床疗效[RR=1.25，95%CI(1.14，1.37)，P<0.000 01]。若用优势比(odds ratio，OR)作为合并效应量重新进行此项分析，发现20项研究无显著异质性(P=0.14，I2=26%)。敏感性分析剔除2项[18-19]研究对象为窦性心动过缓研究，余下18项研究间无统计学异质性(P=0.13，I2=28%)，由此可见这2项研究结果为该分析的敏感因素。排除2项研究后，采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明心宝丸可明显提高非单纯窦性缓慢性心律失常病人的临床疗效[RR=1.23，95%CI(1.17，1.29)，P<0.000 01]。详见图2。

图2 心宝丸对缓慢性心律失常临床疗效的影响

2.4.2 心电图疗效 3项研究报道对心电图疗效的影响，结果发现3项研究间无显著异质性(P=0.10，I2=56%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明心宝丸可明显提高缓慢性心律失常病人的心电图疗效[RR=1.33，95%CI(1.10，1.61)，P=0.003]。详见图3。

图3 心宝丸对缓慢性心律失常心电图疗效的影响

2.4.3 静息时心率 共纳入3项研究，分析发现研究间存在明显异质性(P=0.000 9，I2=86%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明心宝丸可明显提高缓慢性心律失常病人静息时心率[WMD=3.01，95%CI(0.08，5.94)，P=0.04]。详见图4。

图4 心宝丸对缓慢性心律失常静息时心率的影响

2.4.4 24 h平均心率 共纳入7项研究，2项[18-19]研究未提供数值，仅描述疗效，未纳入分析。5项研究分析发现研究间存在明显异质性(P<0.000 01，I2=82%)，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，表明心宝丸可明显提高缓慢性心律失常病人24 h平均心率[WMD=6.23，95%CI(3.35，9.11)，P<0.000 1]。详见图5。

图5 心宝丸对缓慢性心律失常24 h平均心率的影响

2.5 发表偏倚 通过漏斗图分析心宝丸治疗缓慢性心律失常的发表偏倚，选择临床疗效指标，结果显示以垂线为中心，研究文献集中于左右，散布于可信区间指示线附近，上密下疏，未见明显分离现象，发表偏倚可能性小。详见图6。

图6 心宝丸治疗缓慢性心律失常临床疗效的漏斗图

2.6 安全性评价 纳入的21篇文献未描述病人出现明显肝、肾功能异常，9篇文献描述服用药物后出现的不良反应，其中6篇出现30例头晕、恶心症状；1篇出现2例烦躁、体温升高，3例尿潴留；2篇出现20例轻微胃部不适；1篇出现2例过敏，1例呕吐症状；有3篇出现8例口干，对照组4例出现不能耐受后停药；上述症状除4例外均可耐受。说明服用心宝丸病人可能产生头晕、恶心、尿潴留、胃部不适等不良反应，但大多数病人可耐受，无须停药。

3 讨 论

按照纳入标准，高质量RCT研究需遵循临床试验随机化原则，包括恰当的随机序列产生方式和随机隐藏及选择合适盲法，并对病例脱落和试验过程出现的不良反应进行详细记录，进而指导临床实际应用，同时为Meta分析提供可靠资料，获得真实的理论结果。本研究纳入文献整体质量偏低，在描述随机方式、随机隐藏、盲法和脱落内容上多有欠缺。

心宝丸主要成分是洋金花、鹿茸、人参、附子、肉桂、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等中药，具有温补心肾、益气助阳、活血通脉功效[27]。对心肾阳虚、心脉瘀阻引起的缓慢性心律失常、病态窦房结综合征、慢性心功能不全、心肌缺血、心绞痛等病症有较好的临床疗效。心宝丸成分中洋金花是方中君药，洋金花活性成分硫酸阿托品可解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快；氢溴酸东莨菪碱和莨菪碱能阻断α1受体及m受体，增加细胞膜流动性，改善微循环，舒张血管壁，加速血液流动。洋金花具有拮抗儿茶酚胺作用，解除血管痉挛，舒张血管，降低后负荷，抑制异位起搏点。附子、人参皂苷、鹿茸具有提高正性肌力、兴奋窦房结作用[1]。蟾酥具有强心、升压作用，且可拮抗洋金花毒副反应。

缓慢性心律失常的诊断标准是心率<50次/min，因此24 h平均心率是观察缓慢性心律失常病情程度的重要指标。本次Meta分析结果可见，心宝丸可明显改善缓慢性心律失常病人临床疗效、心电图疗效、24 h平均心率。提示在常规治疗基础上加用心宝丸治疗缓慢性心律失常可得到显著疗效，为临床用药提供循证依据。研究过程中出现的不良反应，可能造成头晕、恶心、烦躁、尿潴留、轻微胃部不适、过敏、呕吐、口干等，但病人均可耐受。

窦性心动过缓是缓慢性心律失常的常见类型，因此以RR作为合并效应量的分析过程研究间差异有统计学意义。评价24 h平均心率，剔除研究疗程偏短，心宝丸组服用心宝丸疗程仅为15 d。这两种研究数量较少，无法进行亚组分析。

综上所述，加用心宝丸改善缓慢性心律失常的临床疗效优于单纯西药常规治疗。慢性心律不齐不同类型及2周左右的短期疗效等资料不充足。本研究纳入文献质量偏低，且对疗效评定标准不同，存在一定的发表偏倚，对随机化、盲法描述较少，影响Meta分析的循证依据。今后应开展更多相关RCT研究，增加心宝丸治疗缓慢性心律失常和心宝丸短期疗效认识，为临床应用提供可靠的循证医学依据。