子宫内膜癌早期诊断的研究进展

窦倩如 ，张英姿

(滨州医学院 附属医院妇产科，山东 滨州 256600)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系统中非常常见的恶性肿瘤，据统计，EC在世界范围内的发病率正在上升，并且逐渐趋于年轻化[1].EC的典型临床症状包括阴道异常出血和流液，尤其是绝经后妇女.对于该症状人群首先应该排除子宫内膜的病变.然而，对于一些早期无症状人群在被诊断时就已处于EC的晚期阶段.虽然这些晚期的患者使用传统上的化疗、放疗，但仍有许多患者对当前的治疗不太敏感，预后不佳[2].因此，做到EC的早期发现、准确确定术前肿瘤分期和转移的危险因素对EC的治疗和预后具有重要的临床意义.

1 EC的病因与分型

EC的发病原因尚未完全明确，大量的临床研究表明，EC的发生与单一雌激素的长期刺激、PI3K-Akt-mTOR信号通路的激活[3]、Notch信号通路的表达降低[4]及p53基因[5]、PTEN基因[6]、LKB1基因[7]的突变等有关.此外，根据多年的流行病学研究[8-10]，发现EC的高危因素主要有高血压、糖尿病、肥胖、暴露于外源性或内源性的雌激素、长期服用他莫昔芬、经产状况、绝经延迟、月经初潮早、不孕症、吸烟、HNPCC 综合征等.

目前，对于EC的分型存在多种方法，其中应用较为广泛的为1983 年Bokhman提出的传统分型方法[11]，根据组织病理学、临床治疗、流行病学及发生机制等将EC分为Ⅰ型(雌激素依赖型)和Ⅱ型(非雌激素依赖型)，Ⅰ型EC的发病与雌激素的长期刺激相关，子宫内膜由增生发展为不典型增生最终进展为内膜样腺癌，因此Ⅰ型EC又称为子宫内膜样腺癌，恶性程度较低，预后良好，Ⅱ型EC又称为非子宫内膜样腺癌，其发病机制与雌激素没有明确的关系，子宫内膜在萎缩的基础上发展为癌，病理类型属于透明细胞癌、子宫浆液性腺癌、癌肉瘤、未分化癌和混合癌等，恶性程度高，预后不佳.然而，该方法指导性欠佳，无法为EC患者的预后提供详细信息.而2013 年由癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA) 联盟提出的分型方法则较为全面[12]，该研究基于EC的分子特征将其分为四型，即POLE 突变型、微卫星不稳定型、基因低拷贝型及基因高拷贝型.但分子分型目前缺乏标准化检测的方法，其研究尚未应用于临床，分子分型技术仍需进一步的调整和完善.

2 EC的早期临床表现

EC早期多无特异性的临床表现，90%以上的患者会出现异常子宫出血，且大多为绝经后阴道流血，围绝经期则表现为阴道不规则流血、月经量增加或经期延长.若肿瘤长在宫颈内口，或合并有宫颈管粘连或狭窄时，也可表现为异常的阴道流液、宫腔积液或积脓等，部分患者会出现腹痛的症状.然而，<5%的EC患者无明显的临床症状[13]，极易漏诊.

3 EC的辅助检查

3.1 影像学检查

3.1.1 超声检查

超声因其无创、经济、快捷和可重复的优点而被广泛用于EC的临床诊断.它通过测量子宫内膜的厚度、显示子宫内膜的形态和血流，来初步判断良恶性，并评估病变的侵入深度.研究[14]显示，绝经后阴道出血的患者超声提示内膜厚度≤6mm可作为子宫内膜病变诊断的截点及选择诊刮的依据.随着内膜厚度及绝经时间的增加，EC的发病率也增加，而超声测定子宫内膜厚度可以减少绝经后阴道流血患者的诊刮率[15].目前，经阴道三维超声、宫腔超声检查及阴道超声宫腔声学造影等也用于EC的辅助诊断.经阴道三维超声可以显示可疑病变部位整体的空间分布，并较为准确的提示病变的范围及来源，相比于二维超声有着绝对优势.它能更准确的测量出内膜厚度和体积，并形象清晰的显示EC病变范围、浸润深度及其血供情况，同时，还可以在子宫冠状切面上更清晰地观察宫颈和双侧子宫角的病变，有助于EC的早期诊断及判断分期[16-18].三维超声是目前仅有的能够测量子宫内膜容积的一种检查方法.刘孟丽等[17]提出，通过三维超声测量子宫内膜容积可以应用于子宫内膜病变的筛查，从而提高EC的早期检出率.宫腔超声检查的显著优势在于可以判断病变是否浸润浅肌层，并根据其浸润的程度来协助判断术前分期.然而，因宫腔超声检查为宫腔内操作，对于子宫萎缩、有宫腔粘连、宫颈管粘连及其他原因所致不能在宫腔里进行环形扫描的人群存在限制.此外，宫腔超声检查也可能引起并发症，如子宫穿孔、子宫内膜损伤、宫腔粘连和感染等.近年来，阴道超声宫腔声学造影逐渐发展起来并应用于临床，它通过观察造影后的子宫内膜病灶的血流灌注情况，使得超声检查与肿瘤生物功能活性结合，从而显著提高了超声对诊断子宫内膜良恶性的价值[19]. Bartkowiak等[20]比较了经阴道超声、阴道超声宫腔声学造影、宫腔镜三者在诊断子宫内膜病变中的准确率，结果显示，阴道超声宫腔声学造影与宫腔镜在子宫内膜局灶性病变的诊断中具有高度一致性.

3.1.2 CT及MRI

CT 和MRI为EC的早期诊断、术前肿瘤分期的判断和治疗计划的制定提供了重要参考.CT用于诊断EC的显著优势在于可以较为清楚的判断病变的浸润程度及转移情况，且不会被体内的金属物质干扰，尤其是增强CT，可以多角度的观察宫颈与子宫体的关系，更为明确的判断宫颈浸润的情况，从而提高其术前肿瘤分期的准确率. Bogani G等[21]发现，多层螺旋CT在EC的早期诊断中更为准确，其通过增强病灶与周围正常组织之间的对比度，更有助于发现病灶，或更为清晰的显示病灶性质和范围，可以作为EC早期诊断的工具且有助于EC的术前分期. MRI 对软组织分辨力较高，且多序列、多方位成像，可以清晰的显示病变组织，对判断其浸润范围、术前肿瘤分期具有很高的价值，尤其对于Ⅰ期的病例[22-23].Rauch GM等[24]的研究结果表明，MRI用于术前评估EC肌层浸润的准确率为93.1% ，敏感性为92.6%.然而，CT和MRI由于检查费用昂贵，尚未被用作诊断EC的常规手段.

3.2 病理学诊断

子宫内膜的病理学检查是EC诊断的金标准.目前，常用的获取子宫内膜的方法是诊断性刮宫或宫腔镜下诊刮.其中，诊断性刮宫作为一种传统的EC辅助诊断方法已广泛应用于各级医院.但诊断性刮宫是一种盲视操作，无法判断其病变范围及肌层浸润深度，而且在某些情况下由于宫腔形态的异常而增加了操作难度.除此之外，部分患者因刮取的内膜组织较少而无法得到全面可靠的病理诊断结果.Stock等[25]发现，在接受诊断性刮宫的患者中，近60%的患者刮宫范围不足宫腔总面积的一半，对于局部病变，单纯的诊刮可能导致漏诊.而宫腔镜的出现在很大程度上弥补了诊断性刮宫的不足.宫腔镜下诊刮不仅可以直接观察到子宫腔及颈管内病变的部位、形态和范围，还可以在直视下对可疑病变处活检，进而减少了对EC诊断的遗漏，提高其诊断的准确率.王迪等[26]研究表明，相比于单纯分段诊刮组，宫腔镜下分段诊刮及活检对术前EC的病理诊断准确率更高.尽管宫腔镜在EC诊断方面的价值已得到国内外的充分认可，但有关宫腔镜操作是否会增加EC患者癌细胞扩散转移的风险而影响其预后的问题，仍然存在着争议.然而，两者均为有创性、侵入性的操作，且费用较高、痛苦大，还存在感染、子宫穿孔、大出血等风险，不易被病人接受，导致部分患者因恐惧、拒绝刮宫或宫腔镜操作而延误病情.

3.3 外周血相关指标

3.3.1 血清学标志物

目前，CA125是常用于EC的肿瘤标志物，但对于诊断早期EC缺乏敏感性；另外，因CA125 在子宫内膜异位症、子宫腺肌症等良性疾病中也有升高的现象，故其特异性不高，不能单独应用于EC的早期诊断.而HE4对于诊断EC的特异度较高，但灵敏度较低[27].Huhtinen 等[28]研究显示，HE4水平在EC患者中显著升高，而在健康对照组及子宫内膜异位症组无明显升高.另外，HE4有助于预测EC的复发.Brennan等[29]的一项回顾性研究发现，在26例复发EC的患者中，81%的患者出现了HE4的升高，而仅有46%的患者出现CA125升高.据文献[30，31]报道，新发现的一种肿瘤标志物甲壳质酶蛋白 40( YKL-40)在早期的EC中存在高表达，该研究也显示其在区分EC分期方面不如HE4，但若将两者联合，对EC的早期诊断具有重要的意义.以上肿瘤标志物均有助于诊断EC，但临床工作中应避免使用单一的标志物，需要联合多种肿瘤标志物来综合判断.

3.3.2 血小板相关参数

早在1872年，Riess等[32]首次报道了血小板计数升高与恶性肿瘤之间的关系.Karateke等[33]发现，血小板参数(如PLT、MPV、PDW和PCT)在EC患者的外周血中呈现升高状态，且明显高于正常组和子宫内膜癌前病变组.其中，MPV是最常用于评估炎症过程和癌症的血小板活性标记物.MPV升高被认为是外周血中存在大量活跃血小板的指标，是全身性炎症反应的结果，并且在癌症的进展中发挥重要的作用[34，35].Kurtoglu等[36]报道了与子宫内膜病理良性的对照组相比，EC患者的MPV值显著增加.血小板其他重要的参数包括PDW和PCT.PDW显示血小板的形状变化及活性.有活性的血小板可变为球形并且伸出伪足，导致血小板分布发生变化，即反映为PDW值升高.PCT依赖于PLT和MPV，显示血细胞中血小板的百分比，与血细胞比容类似，并没有本身的临床意义.Karateke等[33]指出，MPV、PDW、PCT与子宫内膜病理的严重程度相关，且在子宫内膜癌中值最高.尽管相关研究验证了血小板参数与EC的临床相关性，但血小板参数作为一种未知的生物标志物，仍需要大量的临床研究来证实其对EC诊疗和预后评估的临床价值.

4 小结

虽然EC的早期诊断对于患者的治疗及预后十分重要，但目前尚无确切的可用于EC早期诊断的方法，仍需要进一步的探索研究.因此，寻找便捷、经济、高效、准确度高的检查方法用于EC的早期诊断显得尤为重要.而外周血相关指标具有费用低廉、简便易行、可重复及动态监测等优点，且患者的依从性高，其中血小板相关参数不仅可能对EC有预测价值，还有可能对EC的治疗及改善预后有重要的意义.然而，临床中若采用单一的方法诊断EC其检出率十分有限，因此应联合多种辅助检查手段，以早期发现EC，降低其发病率及病死率，改善患者预后.