甲磺酸阿帕替尼在晚期结直肠癌标准二线治疗失败后三线治疗的疗效、安全性及疗效预测分析

杨冬阳 位俊敏 马冬 李子俊1，

1南方医科大学第二临床医学院（广州510282）；广东省人民医院/广东省医学科学院2肿瘤中心胃肠肿瘤内科，3消化内科（广州510080）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是第三大常见的恶性肿瘤，全球每年新发病患者约120万例［1］。以5FU 类为基础的双药联合化疗或联合靶向药物是晚期结直肠癌的标准治疗方案，晚期结直肠癌患者的生存期有了很大提高，中位生存期近2～3年［2-3］。抗肿瘤血管生成药物在转移性结直肠癌的使用已取得长足进步［4-7］，抗肿瘤抗血管生成药物在晚期肠癌的治疗虽有获益，因该类药物在抗肿瘤治疗中缺乏特异生物学标志物，无法预测疗效［8］，使得疗效受限，在单药瑞戈非尼三线治疗表现尤为明显［4，9］。需进一步探索和寻找可能的预测抗血管治疗药物疗效因素指导治疗，期望能使晚期结直肠癌患者取得更好疗效及预后。

甲磺酸阿帕替尼是国产一种小分子血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）［10-11］。目前在肠癌仅有少数研究中提示甲磺酸阿帕替尼在晚期结直肠癌有疗效获益及可控的毒性［12］，我科报道的晚期结直肠癌患者三线甲磺酸阿帕替尼治疗治疗亦观察到疗效获益趋势，已作为ESMO Asia 2017 Poster展出，目前对于甲磺酸阿帕替尼抗血管生成抑制剂疗效的预测因素尚无报道。因此，本研究进一步对2015年至2018年30例标准二线治疗失败的晚期结直肠癌患者，应用甲磺酸阿帕替尼片作为三线治疗回顾性分析，进一步评价治疗效果，对可能影响甲磺酸阿帕替尼治疗疗效的因素进行检测分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2015年5月至2018年3月在我院确诊结直肠腺癌患者30例，均为IV 期患者，入选标准：年龄≥18岁；组织学或细胞学证据证实为腺癌；不能手术的转移性结直肠腺癌患者；既往曾接受过二线标准化疗（标准化疗方案中须用过氟尿嘧啶类、伊立替康和奥沙利铂）治疗失败或不耐受，根据RECIST1.1 标准，患者至少具有一个可测量径线的靶病灶；能够口服药物；ECOG 评分0～1 分。排除标准：已证实对甲磺酸阿帕替尼过敏者；患有高血压且经降压药物治疗无法降至正常范围者，有严重心、肺、肝、肾疾患；具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、恶心、呕吐、慢性腹泻和肠梗阻等）；具有明确的胃肠道出血倾向的患者，伴有中枢神经系统转移的患者；怀孕或哺乳期妇女；5年内患有其他恶性肿瘤的患者。最终，纳入30例患者（女14例，男16例），中位年龄61岁，＜60岁19例，≥60岁11例；左半结肠癌22例，右半结肠癌8例，CEA＜25 ng/mL 8例，≥25 ng/mL 22例；CerB2-～+ 12例，++～+++18例；Ki-67：＜50%3例，≥50%27例；KRAS 基因野生型18例，突变型12例；单发生肝转移3例，单肺转移5例。

1.2 治疗方案设计已经通过筛选的二线化疗后不可耐受及失败的患者，应用甲磺酸阿帕替尼片500 mg 每天1次，28 d 为一个给药周期。发生完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和病情稳定（SD）的患者继续给药直至疾病进展。不可耐受毒性或患者要求停药或病情进展（PD）的患者则终止给药。根据不良反应程度可调整剂量至250 mg，qd；血液学毒性达到3 级允许进行剂量暂停及剂量下调；非血液学毒性达到2 级允许进行剂量暂停及剂量下调；剂量下调后，不得回调到上一水平。受试者最多允许进行1次剂量调整，即下调到250 mg 剂量水平后，不允许继续进行剂量调整。

1.3 临床观察及疗效评价每8 周进行CT 疗效评估，直至疾病进展。采用美国国立癌症研究所的RECIST 标准（response evaluation criteria in solid tumors）进行疗效评价：完全缓解：CR；部分缓解：PR；稳定：SD；进展：PD。检测各项临床血生化指标，组织病理、免疫组化、基因表达等。药物毒性评价标准采用美国国立癌症研究所的药物毒性评价标准，统计Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制、肝肾功能损害、足综合征等发生率。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0 软件统计分析，Kaplan-Meier 生存曲线分析患者中位无进展生存期（progression free survival，PFS）与中位总生存期（overall survival，OS）、OS，评价结直肠癌患者临床病理学因素与患者疗效的关系，比较采用对数秩检验进行亚组分析，探讨各种因素对甲磺酸阿帕替尼治疗的疗效预测影响和关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果从2015年5月随访至2018年9月，共7例患者生存，23例患者死亡，中位PFS 4.3个月（图1）中位OS 为8.1个月，1年生存率为26.1%，2年生存率为8.7%（图2），ORR客观缓解率为16.7%，DCR 疾病控制率为60%，PR 为5例，占16.7%，SD13例占43.3%，PD 12例，占40%。血小板减少、血白细胞减少、口腔黏膜炎、贫血、转氨酶升高、手足综合征、蛋白尿等不良事件严重程度多为Ⅰ或Ⅱ度。3例Ⅲ～Ⅳ度高血压（10%），2例Ⅲ～Ⅳ度蛋白尿（6.6%），3例Ⅲ～Ⅳ度手足综合征（10%）。2例Ⅲ或Ⅳ度血液不良事件（6.6%），见表1。

图1 30例患者PFSFig.1 PFS of 30 patients

图2 30例患者OSFig.2 OS of 30 patients

表1 30例患者不良反应表Tab.1 Adverse reactions of 30 patients 例（%）

2.2 结肠直肠癌患者甲磺酸阿帕替尼治疗疗效预测相关因素分析对甲磺酸阿帕替尼三线治疗结肠癌患者进行PFS 单因素相关分析（表2），结果提示PFS 与血CEA、组织CerB2和Ki-67 密切相关，差异有统计学意义（P＜0.05），与性别、年龄、肿瘤原发部位、是否肝转移、肺转移、KRAS 基因突变、p53和CA199等临床病理学因素比较差异无统计学意义（P＞0.05）。Kaplan-Meier法单因素分析显示CEA［（＜25 ng/mL）vs.≥（25 ng/mL）］的PFS 差异有统计学意义（P＜0.05，图3）。CerB2［（++～+++）vs.（-～+）］PFS 差异有统计学意义（P＜0.05，图4），Ki-67［（＜50%）vs.（≥50%）］与甲磺酸阿帕替尼疗效有密切关系（P＜0.05，图5）。

图3 CEA 不同的患者的无进展生存曲线Fig.3 Progressive-free survival curves with different CEA

图4 CerB2 不同的患者的无进展生存期曲线Fig.4 Progressive-free survival curves for for patients different patients with CerB2

3 讨论

现阶段随着肿瘤病理生物机制研究的深入，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗时代［13］，研究证实肿瘤的生长和转移依赖于血管生成，肿瘤血管生成、肿瘤生长及转移的关键因素是血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的激活［14］，VEGF 在结直肠癌中的表达与肿瘤的早期复发、转移和预后密切相关［15］。抗肿瘤血管生成药物已经成为治疗晚期结直肠癌患者最有效的手段之一，使得该类药物在肠癌治疗中取得良好获益［4-7］，目前抗肿瘤血管生成药物主要包括大分子抗体如阿柏西普、贝伐珠单抗等；小分子酪氨酸激酶抑制剂主要有瑞格菲尼是转移性结直肠癌标准的三线治疗抗肿瘤血管生成药物［4，9］。但该类药物现阶段缺乏有效可监测疗效预测的生物学标志物［8］，使得疗效受限，无法达到预期疗效，准确的疗效预测因素显得尤为要。因瑞格菲尼2017年才在国内上市，受到医保、价格等影响使用受限，且当时国内尚无三线抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂类药物，需探索和寻找可能的新的抗血管类药物及探索预测抗血管治疗药物疗效因素指导治疗。

表2 甲磺酸阿帕替尼治疗后患者PFS 影响因素的Kaplan-Meier 法单因素分析Tab.2 Kaplan-Meier single factor analysis of influencing factors of PFS in patients after apatinib treatment

图5 Ki-67 不同的患者的无进展生存期曲线Fig.5 Progressive-free survival curves for different Ki-67 patients

甲磺酸阿帕替尼具有高度选择性结合并抑制VEGFR-2，阻断下游信号，抑制VEGF 介导的内皮细胞的迁移和增殖，抑制新生血管形成的特点，使得该药在抗血管生成和抗肿瘤活性表现良好［16］，目前甲磺酸阿帕替尼I 期和II 期试验在多个实体瘤如胃癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等提示有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性［12，17-19］。晚期胃癌Ⅲ期临床试验提示甲磺酸阿帕替尼治疗对比安慰剂组体现更高的疾病控制率、中位生存期延长，死亡风险降低；不良反应的发生率和类型类似于同类型药物，通过调整剂量及对症处理，多数不良反应可控制改善及逆转［20］。因此2014年11月甲磺酸阿帕替尼已被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于晚期胃癌或食管胃交界腺癌的治疗。结合既往有限研究提示甲磺酸阿帕替尼在晚期结直肠癌有获益及可控的毒性［12］，及我科在2015年开始对晚期结直肠癌二线治疗失败后甲磺酸阿帕替尼治疗的探索提示潜在疗效，且目前甲磺酸阿帕替尼在肠癌三线治疗可能的疗效预测因素尚无报道的现状，笔者进一步对标准二线治疗失败的晚期结直肠癌患者，应用甲磺酸阿帕替尼片作为三线治疗，进一步评价临床疗效及安全性，对可能影响甲磺酸阿帕替尼疗效因素进行分析。

本研究分析显示，30例患者随访至2018年9月，中位PFS 达到4.3个月，中位OS 为8.1个月，其中PR 为5例，占16.7%，SD 13例占43.3%，PD 12例，占40%，1年生存率为26.1%，2年生存率为8.7%，甲磺酸阿帕替尼在使用5个月后评价趋于稳定，这些数据提示结直肠癌患者三线治疗使用甲磺酸阿帕替尼治疗有获益趋势，目前治疗的疗效似乎优于或至少不亚于以前涉及单药抗肿瘤血管生成抑制剂治疗的研究报道［5-6］，如TOURNIGAND等［21］在贝伐单抗Ⅲ期实验、瑞戈非尼在结直肠癌三线治疗的报道。对于甲磺酸阿帕替尼治疗的安全性，常见的不良事件是手足综合征，蛋白尿和高血压，不良反应如骨髓抑制、黏膜炎、疲劳等严重程度多为Ⅰ或Ⅱ度，这与甲磺酸阿帕替尼治疗胃癌和三阴性乳腺癌的研究报类似［18-19］，多数不良反应可通过药物或调整药物剂量得到控制及改善。

肿瘤的发生发展是复杂及多变的，单药抗肿瘤血管生成药物治疗有效率偏低，疗效受限是需探索及寻求解决的热点。目前认为肿瘤血管形成发展的异质性、信号通路改变、促血管生成因子异常表达强化、免疫微环境的异常、炎性细胞的浸润以及肿瘤细胞环境灌注异常乏氧等是影响抗肿瘤血管生成药物疗效、预后的因素［22-23］。现阶段主要问题和挑战是探寻影响抗血管生成药物治疗相关的生物标志物，寻找预测临床疗效的因素。笔者对甲磺酸阿帕替尼三线治疗结肠癌患者疗效与免疫组化、肿瘤标志物等分析发现CEA、CerB2和Ki-67 密切相关，甲磺酸阿帕替尼治疗与其他临床病理因素如性别、年龄、肿瘤原发部位、转移部位、KRAS 基因突变、p53和CA199 无关。分析发现癌胚抗原CEA ≤25 ng/mL 对比＞25 ng/mL的患者，Ki-67＞50%对比≤50%的患者，CerB2++ 以上的患者对比CerB1+以下的患者甲磺酸阿帕替尼治疗疗效有密切关系，提示低CEA 值、CerB2++以上、Ki-67＞50%的患者从甲磺酸阿帕替尼治疗中有获益的趋势，因检查条件及例数受限，迫切需后续扩大样本、进一步完善联合免疫组化、肿瘤指标及基因检查研究进一步进行论证。

综上所述，根据目前得出来的结果，甲磺酸阿帕替尼在晚期结直肠癌三线治疗有改善疗效及延长生存趋势，且不良反应可控，CEA、CerB2、Ki-67 与疗效密切相关，低CEA 值、CerB2++以上、Ki-67＞50%的晚期结直肠癌患者甲磺酸阿帕替尼治疗有潜在疗效获益，由于本研究是单中心回顾性研究，病例数少，需进一步扩大样本量，进行前瞻性的研究验证。